极端条件下的生命奇迹｜前沿扫描
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本文根据中国科学院学部开展的“科学与技术前沿论坛”第73次会议内容编辑 报告人：肖湘，上海交通大学特聘教授 原标题：从生物大分子到生命的边界 日期：2018年3月16～18日
今天我想讲一个串场的故事，就是谈到生命起源那些问题，生命起源当中有几个关键词： Order：秩序、Reproduction：复制、Growth and Development：生长与发育、Energy：能量、Homeostasis：胞内平衡、Evolutionary Adaptation：进化上的适应性。
生命是什么？
图片来源：中国科学院学部
这几个部分，我首先谈一下order，我们都知道， 生物学实际上是一个降低熵值的过程，细胞是一个熵值。 从环境因子来看，高压和低温都能降低熵值，但是目前来看，很少有关于低温环境下的生命起源的假说，主要还是在高温下，因为低温可能降低了化学反应的速率。那么高压是什么样的过程，高压对熵值的降低有什么影响呢？
因为我是2001年开始做高压微生物的工作，包括培养工作，那么到现在看，即使是常压下的微生物，也有很好的压力耐受性。以大肠杆菌和酵母菌为例，我们可以看一下，这是它们在对应压力下的一些生理特性，1MPa就相当于10个大气压，也就是说7,000个大气压才会导致大肠杆菌的死亡。
间接证据：微生物细胞具有很好的压力耐受性
图片来源：中国科学院学部
我们说的极端微生物，有两个有趣的地方，其他的极端微生物都有一个边界条件界定，比方说嗜酸菌、嗜碱菌生活环境的pH值是多少，高温菌、低温菌生活环境的温度是多少， 唯独嗜压菌不是以压力值来界定的，它的定义是在高压下比在常压下长得好。
微生物都有很好的压力耐受性，而且从嗜压菌到常压菌的进化是非常容易的 ，也就是说，我们在深海或者其他环境当中千辛万苦分离出来的嗜压菌，要么死亡，要么很快地在一两代以后就变成了常压下能够生长得很好的常压菌，这是一个单向进化的过程。但是通过驯化的方法，比方说用大肠杆菌或者其他一些微生物往高压下不停地培养驯化，我们至今没有成功地分离出一株嗜压菌。
生命起源于高压环境
图片来源：中国科学院学部
我们再来看一下，生命是不是有可能起源于高压的环境，首先太古代的海洋与现在并不一样，现在海洋的平均深度是3,800米，太古代的平均深度是7,000米，压力大于10MPa， 也就是说在太古代时期，类似今天马里亚海沟的区域占全球面积的2/3。
还有一件非常重要的事情， 在生命起源的早期有一个Late Heavy Bombardment，意思是地球被小行星反复撞击 ，撞击会导致压力、温度的急剧变化，同时还有海洋的气化过程，那么 有可能就是原始生命在早期起源以后，在“深渊”环境中躲过了小行星撞击的影响。
还有一个很重要的事情，早期生命在诞生过程当中，必须要有类似自养的，或者能够代谢一些简单气体分子的物质。气体在高压下有很大的溶解度，我们实验室老师做了一个工作，仅仅是模拟了8MPa，就是80个大气压的环境，甲烷的代谢速率就提高了50倍，这对早期生命来说是非常重要的，它必须要有一定的速率。
所以说做一个小结，关于Order（秩序）这个部分， 高压是生命起源过程中不可或缺的。 第一，整个系统的熵值是降低的；第二，蛋白质，它可以平衡对大型疏水基团的需求，如果是高温菌，在内部会需要大量的芳香族氨基酸，而在高压下该需求会降低；第三，核酸，它能够增强氢键、提高DNA的Tm值，因为在高温下核酸的稳定性非常重要。
还有一个很重要的是细胞膜， 对细胞膜的流动性来说，1,000个大气压就相当于降低18℃的温度，这在生命的边界研究当中非常重要。 还有更高的气体溶解度，这里面除了刚才讲的甲烷的例子以外，还有海洋当中碳酸盐的补偿深度，在这个深度下，碳酸钙是溶解的，就会有更多二氧化碳出来，现代海洋的补偿深度大概是4千米到5千米。还有一个就是原始酶，我们可以想象，原始酶不是那么稳定的一个结构，在高压下它可以有一个相对稳定的活性中心，以上是第一个部分“order”。
第二个是我今天想讲的一个重点，就是关于 胞内平衡 。什么是胞内平衡呢？ 生物的进化实际上是分两个部分，一个是短期内对环境波动的适应性，一个是较长周期，比如几十亿年的大趋势下生物的一个适应性。 我们先看一下胞内平衡，短周期波动下的环境适应，这是我们在西南印度洋用“蛟龙”号做载人深潜记录到的一个非常有趣的现象，在海底用探头检测一个低温烟囱体记录每天的温度，它每天的温度波动是20到50度。也就是说在深部环境中，它并非一个固定的温度，而是受环境影响进行波动。
西南印度洋热液生态系统存在显著地温度波动
图片来源：中国科学院学部
微生物的最高生长温度和最低生长温度的差值一般在30℃，30℃以上的微生物还是相对比较少见的，那么我们看到在低温下是20-50度的波动，而在高温下的波动范围会更大，那么生物会是怎么样？基因组的水平是怎么适应的？以及不同细胞之间是否存在协同效应？
我们用自己构建的模拟系统， 该系统能够模拟400个大气压，同时是流动的、可以加气、可以富集培养、可以模拟热液和冷泉。 在这个系统中，我们进行了一系列实验，包括选择28MPa，相当于2,800米水深，每个样本进行了两天的静止培养，然后进行42天的流动培养。
微生物如何应对环境波动
图片来源：中国科学院学部
可以看到，在20-50℃环境下，细胞浓度为，到了50-80℃环境下，细胞浓度为，最有趣的是80-130℃环境下，每天的120℃以上有8个小时，细胞浓度还能达到。
通过解析极端波动温度下的细胞基因组，我们发现它是三个主要的古菌，随后我们描述了三个古菌在生态系统中的贡献，包括Thermo coccu，这一类的四个古菌，能够降解有机物，同时提供抗高温的Osmonit给其他生物，其他生物也有一些交流，包括抗氧化的能力。
耐受80-130℃温度波动的热液微生物群
图片来源：中国科学院学部
这个生态系统能够耐受高温体系。我们重新检查了一下， 这个群体已经打破了已报道的细胞耐受温度的上限 ，该群体是耐受130℃大于五个小时，同时120℃以上是耐受八个小时，我们经过了42个循环，还能够保持这个群体。环境波动适应的生物学基础
图片来源：中国科学院学部
刚才谈到群体之间的适应性，里面有个关键的菌株就是 Thermo coccu，即热球菌 。热球菌一共分3个属，我们实验室重点研究了其中两个属，都是我们自己分离到的微生物。一株是能够耐受很大温度跨度的微生物，比如上图中的A501， 还有一株是目前分离出来唯一一株只能在高压，不能在常压下生长的超嗜压古菌 。这个古菌在低于20MPa，低于2千米水深下是不生长的，我们同时构建了两个菌株的遗传操作系统，可以对它们进行遗传操作，来进行波动性的适应性研究。给出一个结论，其实细胞是非常的有智慧的生命体，其基因当中的左右具有适应性，在所有的环境适应当中都发挥作用，假如换一个极端环境，比如从极高温到极低温，或是高pH值到低pH值，它每一个单独适应，只需要调动1%的基因，这是用蛋白质组的方法做出来的。
多重环境适应
图片来源：中国科学院学部
我们对这种短期的波动适应做一个小结，微生物可以通过共适应机制来应对周期性的环境急剧波动。 还可以看到生物当中的一些非常有趣的现象，生物大分子DNA蛋白可能连100℃都耐受不了，但是以我们这个生态系统为例，完整的细胞是能耐受100到110℃，而作为一个群体生态系统，120-130℃都能够耐受。同时，所谓耐受，是因为它经过了这么极端的环境还能活下来，温度合适的时候还能重新繁殖。
生命随地质历史演变过程
图片来源：中国科学院学部
第三，我们再看长周期的生命进化演化的过程，该尺度可以跟地质尺度结合到一起。整个地质历史时期有40亿年，跟生命相关的有40亿年，大概在20亿年到24亿年期间，有一个急剧的氧化过程，同时温度是在降低的。
那么，我们就需要回答几个问题：
第一，刚才谈到多因子的适应，它是不是跟温度的适应直接相关？因为最重要的两个环境因子，一个是温度，一个是氧化；第二，抗氧化适应也是不是这种共同适应的基础？还有一个，我们想了解现代的生物环境当中还有没有类早期生命存在。
多因子极端环境适应是与温度适应紧密相关
图片来源：中国科学院学部
第一个问题，在上图中我们把所有跟压力相关的基因规整了一下，发现跟其他的环境因子都相关，也就是说没有一个基因是特殊出来的。
但是如果把Temperature（温度）放在中间，也可以非常明显地看到，温度适应的基因同时也在其他的环境因子适应当中发挥了关键作用， 所以说多因子环境适应，与温度适应是紧密相关的。 另外一个环境因子是氧化，当时我们也做了一个调查，发现别的环境因子适应都能跟抗氧化相关，唯独压力是没有报道的。
我们用从深海分离到的耐压的细菌，做了一个连续传代的进化实验，同时也构建了该细菌的遗传操作系统。在这种高氧浓度，我们用了过氧化氢连续传大概500个generation（代），转接100次，得到了一个高抗氧化的菌株，其抗氧化基因确实是被增强了，抗氧化能力也增强了。
深海耐压细菌在强氧化压力下的连续传代
图片来源：中国科学院学部
有趣的是抗氧化能力增强的时候，它对高压和低温的耐受能力同样也得到增强，这个工作因为我们有遗传操作系统，通过定点的基因突变和回补实验进行了证实。
全基因组分析证实其抗氧化基因的突变
图片来源：中国科学院学部
刚才谈到的是强的抗氧化过程，我们知道大概在20亿年以后是一个强氧化过程，在地球早期还有一个弱的氧化过程，最早从蓝细菌开始残氧是一个弱的氧化过程，那么生命早期弱的氧化过程是否也跟环境适应相关。
我们用 DNA硫修饰系统 来进行研究，在蓝细菌当中也有DNA硫修饰系统存在，我们发现在菌株如果本身的抗氧化能力不强的情况下，DNA硫修饰系统能够提升菌株应对各种极端条件，包括低温、高压、辐射，都能够提高它的生长，对菌株是非常有利的。
弱抗氧化系统-DNA硫修饰对环境适应的影响
图片来源：中国科学院学部
但是如果到了现代高氧化系统的情况下，DNA硫修饰系统就有两个缺点：第一，它的抗氧化能力不能够得到体现，从筛选的角度来说能力会消失；第二，DNA硫修饰系统会干扰这个菌株的调控。我们用了模式细胞做了一个工作，包括对病毒系统、对其他的一些基因的调控来做了一个证实，工作还在准备当中。
对长周期抗氧化环境适应部分做一个简单的小结：第一， 地球经历了降温和氧化的过程，与温度适应相关的基因在所有其他环境因子适应中都有广泛的应用。 通过提高弱抗氧化能力，比方说DNA硫修饰；第二， 强抗氧化能力、过氧化氢酶等等，都能够增强微生物多因子环境适应能力。 以上我们尝试把生命的氧化和生物细胞内的生物过程做一个联系。
在对生命和环境的演化有了一定的认识后，这个认识在生物圈的研究当中，会给我们生物学方面提供哪些帮助和启示。刚才大家谈到了深部生物圈有极大的生物量，我们也有两篇论文讲到了生命的边界，一篇发表在Science上，已经得到证实，在1.5-2.5公里之间有活的微生物的存在。
还有一个4公里，该数据是根据生物地球化学标记做出来的，它是在底下的高含碳的这种烃内当中找到的，也就是说其生命边界可能是4公里，以此为边界来计算，第一，在4公里左右，它的温度是120度的波动，我们前面认为生命是可以存在的。那么如果我们把它换算成压力，换算成岩石圈的平均水深，或者是马里亚纳海沟的最深水深，可以算出来压力应该是在98-222MPa之间，在这个环境下有没有原土著生物，即只在这种高压环境下生产的生物，这是我们感兴趣的。
第二，这个生物的平均的代增倍增时间，长的大概是到1,000年，平均下来是一年左右，这么难的研究我们怎么做？我们用的也是马里亚纳海沟的样本，我国最近的深海取样技术是突飞猛进，我们也是非常幸运能拿到这些好的样本。 在马里亚纳海沟中的生物有两种可能跟生命相关的地质活动，一个是深渊地震，地震能够带来地下的物质流体、滑坡下来的物质，还有一个非常重要就是泥火山，能带来一些气体。 这些都可能会是早期生命起源的要素，同时也是现在的环境能保存早期生命的有利条件。
但是有两个问题要解决，第一，我们经常说微生物everything is everywhere，所有的这些微生物都可以飘到马里亚拉海沟底下去。而且可以看到100MPa根本杀不死这些微生物；第二，如果很难培养该怎么办。
我们首先用的是lander在马里亚拉海沟8,000多米水深取到的样本，用了构建在交大实验室的一个250MPa的培养平台，把超高压的培养分成了两个群体，一种是只能在常压下培养，它们虽然是从马里亚拉海沟取来，但在高压下不能生长。一种是只在高压下生长，50MPa以下或者低于5千米水深就不生长的。根据共适应原则和生物物理的一些结果，我们发现可以改进培养基。
我们用新改进的培养基， 把这个高压下的培养时间从9.5天降低到了2.3天。 这个工作可能听起来数据上面听起来不是那么印象深刻，但对我们的工作是决定性的。因为如果是9.5天的话，做一次实验不管成不成功，要半年以上，而2.3天的话，现在能够把时间控制在一个半月，就能拿到样本材料往下做。
我们拿到的community（群体），也打破了已经报道的现在微生物培养的最适生长压力的上限。2017年美国报道的最适生长压力是120MPa，最高生长压力是140 MPa。我们现在已经发现 样本在150 MPa下比120 MPa下长得好 ，但是我们的设备再往上培养的时候就会有一些问题，还没有达到最高生长压力，而拿到的最适生长压力，这已经是极限了。
我这里讲一个非常有趣的事情，如果我们是用天然的海洋样本，或者是产量下能生长的样本来做整个的物质循环的图得到的，和我们用只能在高压下生长的土著种群比较起来，它们的生物地球化学循环是不一样的，特别在这个深渊底下还有一个特殊的固氮的过程。
最后讲一个展望，下图是上一次殷老师开会的时候我们回去重新整理思路，关于生命环境协同演化的一个看法，发表在《中国科学》上。现在经过了5年的工作我们有了一些新的认识，在这个基础上我们首先认识到这个看法是有一定的依据的。从现在来看我们把这个展望再具体一些。
第一，生命的环境适应包括了胞内平衡、浅时演化与深时演化； 第二，生命随环境氧化的能力非常可能需要通过一个量化的指标加以描述； 第三，这个指标可以通过理化因子变量（短期）、能量传递变量、生物大分子结构变化以及地质历史（长周期）以数学公式的形式呈现，这是我们尝试奋斗的一个小目标。
展望
图片来源：中国科学院学部
最后，非常感谢我们的团队，以及我的博士生们，也感谢在海上取样的向阳红9号、“蛟龙”号以及探索号科研团队，非常感谢大家！
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