苗苗太多看花眼，国内新冠疫苗怎么选？
Y博的科普园约 9 分钟都是问国内疫苗该怎么选。确实，如今网上二阳流行，不少人在考虑是否需再做免疫加强，可睁眼一看，国内上市的疫苗数量虽说没有五一出行的人多，但也是密密麻麻。即便不引发密集恐惧症，也不知道该怎么选了。
其实自新冠疫苗上市以来，很多人都问怎么选，但我很少——自我印象应该是没有写文章说过国内那么多个疫苗应该选哪个。原因就如第二个私信里提到的，很多疫苗没有充分的数据公布，这让我非常不愿意具体推荐某一个疫苗。我个人仍然坚持：只有在充分的数据透明之下，以完善的数据为证，方能做出科学、合理的推荐。
1. 谁需要接种？
2. 选疫苗最重要的标准
3. 选疫苗是选什么？
假设国内那么多个疫苗都能打得到，该选哪一个？参考我昨天收到的私信，这类话题很多人感兴趣。可是就像我开头说的，没有充分透明的数据，让我没法说也不会说某一个就一定好于另一个。
我只能提供一些选疫苗时选的是什么特征的思考，然后再从这些角度出发，看看国内疫苗里哪些在技术概念上，更有可能符合这些我们期望的疫苗特征。
评价一个疫苗需要从有效性与安全性两个方面考虑，这些最终都需要大量扎实的数据才能说明问题。这方面，国内很多疫苗都存在不足。可出于现实原因，我们暂且抛开这一本来不该被抛开的不足，思考一个问题：疫苗的有效性是什么决定的？
疫苗是通过刺激免疫反应来起作用的。因此，一个疫苗刺激出来的免疫反应更强、更好，那么该疫苗可能也更有效。
什么样的疫苗能诱导更好的免疫反应？有多个因素可以影响。
一个是剂量，包括辉瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗，做早期临床试验时都会做多个剂量，高剂量往往对应了更多的抗体形成，也就是更强的免疫反应的表现。
可是上市的疫苗剂量都是确定的，不能说给我打多一点。但剂量反映的是什么？是引入多少抗原。同一个疫苗，抗原都是一样的，剂量更高就是引入的抗原更多。我们这里可以引申思考一个问题，灭活疫苗里有多少抗原？中国使用的灭活疫苗剂量是3微克，可问题是这3微克是什么？是整个病毒颗粒。新冠有效的免疫防护来自对S蛋白的免疫反应，也就是说S蛋白才是真正有用的抗原。
灭活疫苗里所有病毒颗粒是3微克，真正的S蛋白能有多少？实际的抗原量是非常少的。而与之对比，重组蛋白疫苗是纯的S蛋白，抗原量就远高于灭活疫苗了。而mRNA疫苗是依赖mRNA来表达抗原，目前看来表达效率很高，因此也能带入大量抗原。
除了剂量或者说引入的抗原量，另一个要考虑的是疫苗路线的免疫原性，或者说对免疫系统的刺激能力。人体的免疫系统不是疫苗简单引入一个抗原就会产生强烈的免疫反应，往往需要有一个类似发令枪的“危险信号”，才能让免疫系统“开工”。而起这个发令枪作用的就是佐剂。更高效的佐剂，也能产生更好的免疫反应。mRNA分子本身可以起佐剂作用，这也是它们有效性高的原因之一。而在重组蛋白里，更好的佐剂也能提高有效性。国内的灭活疫苗与最早的重组蛋白疫苗智飞，采用的都是最传统的氢氧化铝佐剂，免疫原性就会差一些，对应有效性也会低低一些。
除了抗原的量、佐剂，抗原的结构也极为关键。S蛋白在与人体细胞结合时会发生结构改变，要诱导能有效阻断病毒侵入人体细胞的免疫反应，需要让免疫系统主要识别S蛋白与人体细胞发生融合前的结构，也就是融合前构象。辉瑞/BioNTech、Moderna这些不仅是靠mRNA平台优势，也是通过抗原结构优化，才获得了高效的疫苗。抗原结构优化也和最近刚被FDA批准的RSV疫苗息息相关。实际上，国外新冠疫苗采用的抗原结构优化，最早就是来自RSV抗原设计的工作。
新冠疫苗的抗原结构除了稳定融合前构象这一点之外，还要考虑采用的抗原针对哪个病毒株。奥密克戎病毒株对原始株有很强的免疫逃逸，根源在于抗原识别表位出现了不小的变化。面对当下各种奥密克戎病毒株流行的情况，采用包含奥密克戎抗原的设计，可能会有更广谱的免疫反应，带来更好的有效性。
也就是说，缺乏充分数据透明帮我们做选择时，我们可以根据疫苗使用的抗原量、疫苗平台的免疫原性（佐剂）、抗原结构是否经过优化以及具体抗原是否广谱，来选择更高效的疫苗。
4. 国内疫苗分属哪类？
国内现在批了很多个疫苗。灭活疫苗由于有效抗原量少，佐剂也比较老，有效性上肯定是处于较弱的一极。
我们前面分析中举例都是mRNA或重组蛋白，国内也有用腺病毒疫苗，这种疫苗是以腺病毒为载体。从国外使用腺病毒新冠疫苗的经验看，该技术路线的免疫效果不如mRNA，也不如有较好佐剂的重组蛋白疫苗。还有一个比较现实的问题：腺病毒载体本身可以诱导人体免疫反应。一旦人体对某个腺病毒载体有了预存免疫，用同一个腺病毒疫苗做加强免疫效果就会打折扣。国内的腺病毒疫苗更要考虑采用的腺病毒类型属于比较常见的一种，有预存免疫的人群比例会更高，进一步威胁效果。而且年龄越大，自然感染过该腺病毒，存在预存免疫的可能性也越高，免疫效果也更受威胁。
重组蛋白疫苗中，有一个四价疫苗采用的多价设计，理论上会更广谱，而且该疫苗采用国外最先发明的S6P专利，对抗原结构做了稳定，属于经过抗原优化设计的疫苗。理论上，这个疫苗集中了能让有效性更好的多个因素。
其它如三叶草、丽珠也以多聚体方式稳定抗原，但能否与S6P等相比尚不确定，另外，这些目前获批的好像是单价原始株疫苗，是缺陷。
国内的mRNA疫苗据说是涵盖了BA.5核心突变位点，或许可以理解为BA.5单价疫苗，也采用了国外mRNA疫苗使用的S2P技术优化抗原。这使得该疫苗也具备国际上高效新冠疫苗的理论基础。但是相对重组蛋白，mRNA疫苗平台更新，极少的信息披露需要警惕。
以上，我们只是从与新冠疫苗有效性相关的技术特征分析，国内哪些疫苗在理论上，可能会有更好的有效性。
但是，这些理论分析没法替代真实、透明的数据，安全性更无法以理论推衍。如果仅以数据充分性而言，早期的几个疫苗——灭活疫苗、腺病毒疫苗、智飞重组蛋白疫苗反倒更多。
因此，如果非常不放心安全性，那么可以考虑折衷选择智飞重组蛋白疫苗。如果想有更好的有效性，那么可以选择一些较新的重组蛋白疫苗，例如多价且有抗原优化的。
可是，永远不要忘了选择疫苗的首要标准：打得到的疫苗才是最好的疫苗。
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