▎药明康德内容团队编辑5月12日，清华大学生命学院江鹏课题组与武汉科技大学祝海川课题组和北京大学张新祥课题组合作，在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）杂志发表论文，揭示了肿瘤细胞来源的延胡索酸通过调控肿瘤浸润的CD8+ T细胞的活性和效应能力，抑制抗肿瘤免疫。并且，提高微环境中延胡索酸的水解能够有效增强CAR-T细胞的抗肿瘤治疗效果。癌细胞作为一种基因突变众多的细胞，其会产生许多新生抗原（neoantigen），这些抗原会被捕获并呈递给CD8+ T细胞，从而导致T细胞被激活然后追踪癌细胞。其中在T细胞的激活过程中，酪氨酸激酶ZAP70起着关键作用。除了肿瘤抗原的刺激，肿瘤微环境中代谢重编程对抗肿瘤免疫也有重要的调控作用。目前，科学家对肿瘤代谢的更多潜在机制还不清楚，也鲜有报道以肿瘤代谢为靶点的治疗方法。在新研究中，作者揭示了肿瘤通过特异性缺失或降低表达延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH）抑制肿瘤微环境中CD8+ T细胞的激活和功能，从而促进肿瘤生长。根据实验结果，FH表达降低的黑色素瘤细胞，它们在体外的增殖受到的影响非常微弱。而在小鼠肿瘤模型中，FH水平下降会明显增加肿瘤的生长速度，并且CD8+ T细胞的免疫活性也会受损，受此影响小鼠的生存率也会降低。▲肿瘤细胞通过积累延胡索酸，抑制ZAP70-TCR信号通路，阻断CD8+ T细胞的抗肿瘤功能（图片来源：参考资料[1]）进一步研究表明，肿瘤细胞中FH的缺失会使其代谢底物延胡索酸在微环境中积累，并使TCR信号通路中关键激酶ZAP70的C96和C102位点发生琥珀酸化，此过程会抑制ZAP70和TCR信号通路的活性，阻断CD8+ T细胞的激活和抗肿瘤免疫功能。根据观察，肿瘤产生的延胡索酸会阻止肿瘤微环境中的CD8+ T细胞活化，并且延胡索酸水平越高，这种抑制作用越强。预临床实验研究表明，提高FH的表达可水解延胡索酸，增强抗CD19肿瘤的 CAR-T疗法的效果。该项工作发现了肿瘤通过调控微环境而帮助其逃逸免疫杀伤的新机制，证明了FH及其代谢底物延胡索酸在调控TCR信号激活中的关键作用，揭示了肿瘤微环境中延胡索酸的积累可能是CD8+ T细胞抗肿瘤功能的代谢障碍，为肿瘤免疫治疗提供了新的分子机制和药物筛选靶标。对于这一发现在癌症治疗中的前景，江鹏教授点评道：“由于延胡索酸对肿瘤细胞本身的转移等活动能力有直接的促进影响，其中的分子机制也在逐渐变得清晰。新研究揭示了在肿瘤内部，肿瘤细胞可能通过自身改变延胡索酸代谢能力而提高微环境肿延胡索酸的水平，导致肿瘤中CD8+ T细胞的抗肿瘤能力被抑制。所以，鉴于延胡索酸的累积在肿瘤细胞内、外一般具有“一致的促肿瘤”特性，临床提高延胡索酸水解酶的表达或活性，或开发某种方法降低肿瘤和T细胞中延胡索酸的水平，是非常有希望和发展潜力的治疗策略。但近年来不同研究组的研究结果也暗示，延胡索酸的作用机制和功能可能存在组织特异性，因此，临床靶向延胡索酸的治疗需要考虑这一因素。”江鹏教授表示，目前，研究团队有针对关于提高延胡索酸水解提高T细胞抗肿瘤能力的获批专利，期待能够有机会进行临床应用可能性的相关探索。
清华大学生命学院江鹏、武汉科技大学祝海川以及北京大学张新祥为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院博士后程洁、清华大学生命学院博士生严金鑫、北京大学化学与分子工程学院博士后刘莹和武汉科技大学生命科学与健康学院史江舟为本文的共同第一作者。清华大学生命学院龚海鹏教授及王昊宇同学为该研究提供了结构数据分析帮助。武汉科技大学张同存教授，北京大学周颖琳副教授和清华大学孟宪斌博士对该工作给与了帮助。该研究得到国家自然科学基金、清华-北大生命科学联合中心和博士后科学基金的经费支持。本研究特别感谢清华大学动物中心，代谢质谱分析平台和流式分选平台的大力支持。[1] J. Cheng, J.X. Yan, Y. Liu, J.Z. Shi et al., Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.04.017本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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