死亡帽菇中毒的潜在解毒剂、新冠危重症的遗传密码、用纸尿裤建房子 | 一周论文新鲜读

05.13

本周值得读

来自《自然》旗下期刊的最新发表，我们为您精选呈现。

1. 死亡帽菇中毒的潜在解毒剂

2. 环境样本中可识别出的人类DNA

3. 第二个天生耐受阿尔茨海默症的人

4. 模拟非洲的人类起源

5. 发现新冠肺炎危重症的遗传关联

6. 用纸尿裤建房子

7. 西班牙的一种新棘龙

药理学 | 死亡帽菇中毒的潜在解毒剂

Identification of indocyanine green as a STT3B inhibitor against mushroom α-amanitin cytotoxicity

Nature Communications

《自然-通讯》发表的一篇论文指出，美国食品药品监督管理局批准用作诊断试剂的吲哚菁绿能降低α-鹅膏蕈碱在人类细胞系和小鼠体内的毒性——α-鹅膏蕈碱是世界上最毒蘑菇毒鹅膏（死亡帽菇death cap mushroom）产生的一种毒素。毒鹅膏菌中毒占到了全球蘑菇相关致死事件的90%以上，研究结果表明，吲哚菁绿或能作为人类毒鹅膏菌中毒的潜在解毒剂。

蘑菇中毒是全球食物中毒的主要死因。仅在中国，2010至2020年就报告了近4万例致病和788例致死事件。α-鹅膏蕈碱是毒鹅膏菌产生的主要毒素，会导致高比例的不可修复的肝或肾损伤和食用后死亡。虽然会致命，但α-鹅膏蕈碱毒性的具体分子机制一直不清晰，目前也没有明确的解毒剂。

中国中山大学的王巧平和同事利用全基因组CRISPR筛查确认了α-鹅膏蕈碱的分子靶标，并发现STT3B蛋白在α-鹅膏蕈碱的毒性中是必不可少的——STT3B是在一系列生物识别事件中参与蛋白质折叠和转运的N-糖链生物合成通路的主要成分。作者利用虚拟药物筛选发现了吲哚菁绿可作为STT3B的抑制剂，或能预防肝毒性。吲哚菁绿还被发现能提高暴露在α-鹅膏蕈碱中的人类细胞系和小鼠的生存率。

仍需开展进一步研究理解吲哚菁绿用来抑制α-鹅膏蕈碱的具体机制，并评估其用于人体的安全性。作者还指出，全基因组CRISPR筛查与虚拟药物筛选的结合或有助于快速发现其他医学相关人类中毒事件的解药。

遗传学 | 环境样本中可识别出的人类DNA

Inadvertent human genomic bycatch and intentional capture raise beneficial applications and ethical concerns with environmental DNA

Nature Ecology & Evolution

《自然-生态与演化》发表了一项研究，认为取样环境DNA（eDNA）时，可能会无意中获得可识别的人类遗传物质。这些发现提出了围绕获取eDNA的潜在伦理和隐私问题。

对eDNA取样是一种从自由漂浮的组织碎片和生物材料中获取遗传信息的常见技术，这些物质分布在给定区域或水体生态系统中。这些样本可用于监测野生种群和入侵物种，重建过去的环境，和筛查废水样本寻找人类病原体（如新冠病毒SARS-CoV-2）。

美国佛罗里达大学的David Duffy、Liam Whitmore和同事认为，eDNA测序有一个意料之外的后果，会收集到人类基因组信息，他们称之为“人类基因副产品（HGB）”。他们分析了一些样本，来自他们的野生生物和病原体eDNA项目，从中识别出了人类遗传物质。为定量HGB的水平，作者对额外的样本进行了分析，获得了使用人类被试的伦理许可。他们使用的样本来自不同环境水样，取自各个远离或接近人类活动地的地点，来自沙滩上的人类足印以及有人或无人居住房间的空气。作者在所有这些eDNA样本中都识别出了HGB。他们指出，取决于获取方法，有些样本的质量足以识别出身份信息，例如祖先和疾病易感性。

作者认为，HGB的可能性带来了eDNA研究的伦理和隐私顾虑，它未必受到其他收集可识别人类个体信息的研究所面临的严格审查。这些顾虑和研究发现的潜在应用，在美国马里兰大学的Natalie Ram同时发表的一篇新闻与观点文章中得到讨论，她提到“收集、分析和使用遗传信息的新工具，就其如何被使用——和误用——以及如何最小化误用的风险，需审慎的伦理和法律反思。Whitmore等人表明了什么有可能发生，现在是时候作出深思熟虑的回应了。”

医学 | 罕见耐阿尔茨海默症基因在第二名患者身上发现

Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man

Nature Medicine

根据《自然-医学》新发表的一项研究，一名男性身上一个新识别出的RELN基因罕见遗传变异（编码信号蛋白reelin），与常染色体显性遗传性阿尔茨海默症（ADAD）超过20年的复原力（resilience）有关。这是此类复原力的第二例报告，凸显出一个新的分子通路，或可作为治疗目标，以潜在地增加所有形式阿尔茨海默症的复原力。

ADAD是一种罕见的遗传形式阿尔茨海默症，最常见是因为PSEN1 基因（编码跨膜转运蛋白早老素 1）一个特定突变所致。其特点为早发认知损伤，如年龄较轻（通常在40-50岁）时就出现记忆减退。此前报告的一个案例描述一名ADAD女性有一个罕见的突变，称为“Christchurch”，在编码载脂蛋白E（APOE）的基因上，她在预计发病年龄后保持认知无障碍近30年，尽管在大脑中显示出阿尔茨海默症的迹象。

德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的Francisco Lopera、Yakeel T. Quiroz、Joseph F. Arboleda-Velasquez、Diego Sepulveda-Falla和同事分析了来自哥伦比亚的1200名携带PSEN1变异、有ADAD倾向者的临床和遗传数据。他们发现一名男性尽管携带早发ADAD的PSEN1变异，但直到67岁仍保持认知完整。作者比较了这名男子与此前报告ADAD延迟的女性。两人大脑中都出现了广泛且大量的淀粉样蛋白病理，这是阿尔茨海默症的病理特点。但是tau蛋白（大脑中一种微管稳定蛋白）在内嗅皮质的积聚有限，这一脑区典型地受阿尔茨海默症早期临床阶段影响。作者进行了遗传测序，发现第二名患者有一种不同类型的变异：一种罕见的RELN新变异（H3447R，称为COLBOS）。作者认为，这一变异导致了一个RELN配体（一种结合分子）或可更有效限制tau蛋白积聚，但还需要进一步研究探索这一点。参与保护这些人的APOE和reelin蛋白，其功能作为一般细胞受体的配体发挥作用，作者说这可能意味着耐受阿尔茨海默症的共同机制。

作者总结说，他们的发现凸显了一个此前未知的分子通路，或可赋予阿尔茨海默症风险升高的人对认知障碍的复原力。

演化 | 模拟非洲的人类起源

A weakly structured stem for human origins in Africa

Nature

《自然》发表的一篇论文显示，一个模拟了至少两个演化支在几十万年里分化（但仍持续混合）的模型或许最能代表非洲的人类起源。这个所谓的弱结构干群被认为帮助形成了一个祖先非洲人群，该人群后来趋异演化成当代非洲人群以及生活在非洲以外的所有人群。

虽然当前普遍认为智人（Homo sapiens）起源于非洲，但关于人类演化支如何趋异以及整个非洲的人群迁徙仍有很多不确定性。这些不确定性既源于化石和古基因组数据很有限，也源于化石记录与用现代DNA建立的模型所得出的结论时有出入。

美国加州大学戴维斯分校的Aaron Ragsdale、Brenna Henn、Simon Gravel和同事测试了古人类学和遗传学文献中关于非洲大陆演化和迁徙的各种对立模型，结合了非洲南部、东部和西部的人群基因组数据。作者纳入了南非 44名现代纳马族（Nama）个体的最新基因组测序数据，纳马族为原住民，他们的遗传多样性比其他现代人群更为显著。该模型显示，能在当代人群中检测到的早期人类的最早人群分化发生在12万至13.5万年前，在两个或更多的遗传分化较弱的古人类群体经过几十万年的混合之后。作者提出，在该人群分化后，古人类仍在不同干群之间迁徙，形成了一个结构很弱的干群——这比之前模型更好地解释了个体人类和人群间的遗传差异。

作者根据该模型推断，现代人群中1%-4%的遗传差异可归因于不同干群间的差异。该模型对化石记录的解读或具有重要影响——由于这些演化支间的迁徙，这么多谱系可能在形态学上具有相似性，这说明形态学上趋异的古人类化石（如纳莱迪人）不太能代表促进了智人演化的分支。

医学研究 | 发现新冠肺炎危重症的遗传关联

GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19

Nature

《自然》报道了与新冠肺炎（COVID-19）患者出现危重症相关的新的遗传变异。这一发现基于之前的分析结果，使我们进一步理解促进新冠肺炎重症的因素，并提出了潜在的药物研发靶点。

GenOMICC之前开展的全基因组关联研究提出了可能影响约1万名新冠肺炎危重症患者疾病严重性的遗传因素。在最新的研究中，英国爱丁堡大学的Kenneth Baillie和同事分析了24202名新冠肺炎危重症患者的基因组数据，并确定了危重症背后的49个遗传变异，其中16 个从未报道过。为了探索其潜在治疗意义，作者将这些结果与基因和蛋白表达数据相结合，确认了114个潜在药物靶点。比如，有些靶点与参与人体对入侵病毒和炎症反应做出应答的基因相关。

作者认为，现有药物的再利用或能以这些通路为靶标，帮助救治新冠肺炎重症患者。比如，他们发现重症新冠肺炎与编码JAK1蛋白的基因有关，该蛋白参与了炎症信号传导，也是类风湿关节炎药物巴瑞替尼（baricitinib）的一个靶点，或是药物再利用的一个可能方向。这些结果带来了新的理解和认知，其中一些或具有潜在治疗前景。

工程学 | 用纸尿裤建房子

Application of non‑degradable waste as building material for low‑cost housing

Scientific Reports

《科学报告》发表的一项研究指出，修建单层房屋使用的混凝土和砂浆中，最多有8%的沙可以用粉碎后的废弃一次性纸尿裤替代，同时不会显著削弱其承载力。作者建议，废弃的一次性纸尿裤或能在中低收入国家作为低成本经济房的建筑材料。

一次性纸尿裤通常用木浆、棉花、粘胶人造丝，以及聚酯、聚乙烯、聚丙烯这类塑料制成。大部分废弃的一次性纸尿裤都会经过填埋或焚烧处置。

日本北九州市立大学的Siswanti Zuraida和同事将清洗后干燥并粉碎的废弃一次性纸尿裤与水泥、沙子、碎石和水混合，制备出了混凝土和砂浆样本，再让这些样本经过28天的固化。随后，作者选择了废弃纸尿裤占比不同的6个样本，测试了它们能承受多大的压力而不发生破裂。作者还计算了如果修建一栋符合印度尼西亚建筑标准的建筑面积为36平方米的房屋，使用的各类建筑材料中最多有多少沙子能用一次性纸尿裤替代。

作者发现，在一栋三层房屋中，废弃的一次性纸尿裤最多或能取代柱子和房梁使用的10%的沙子。这一比例在单层房屋使用的混凝土柱子和房梁中可提高至27%。隔断墙使用的砂浆中最多有40%的沙子能用一次性纸尿裤替代，而楼梯和花园铺设只能有9%的沙子被替代。综合来看，修建一栋建筑面积36平方米的单层房屋所需的混凝土与砂浆建筑材料中最多有8%的沙子能用废弃的一次性纸尿裤替代，相当于1.7立方米的废弃纸尿裤。

作者指出，研究结果的进一步应用需要政府和垃圾处理的利益相关方参与并共同建立废弃纸尿裤的大规模回收、消毒和粉碎流程。此外还需要修改建筑条例，允许将废弃纸尿裤作为一种建筑材料。

古生物学 | 化石碎片揭示西班牙的一种新棘龙

A new spinosaurid dinosaur species from the Early Cretaceous of Cinctorres (Spain)

Scientific Reports

据《科学报告》发表的一篇论文报告，提出一个来自西班牙卡斯特利翁的恐龙标本是一个新的棘龙类物种。对这一潜在新物种的鉴定表明，伊比利亚半岛可能曾是中到大体型棘龙的多样化区域，并揭示了棘龙类的起源和演化。

棘龙类包含不同类别的恐龙，通常体型很大，双足站立且食肉。著名的棘龙类恐龙包括棘龙和重爪龙。人们认为，棘龙类可能起源于欧洲，随后迁徙至非洲和亚洲，但其存在于西班牙的证据大多基于化石化的牙齿残骸。

西班牙海梅一世大学和Grup Guix的Andrés Santos Cubedo和同事分析了化石碎片（一块右侧颌骨、一个牙齿和五块椎骨），此前发现于西班牙莫雷利亚组，可追溯到早白垩世晚巴雷姆阶（1.27-1.26亿年前）。根据这些遗骸，作者估计该标本大约长10-11米。他们比较了这些标本和其他棘龙类的数据，以确定其相对其他物种的演化关系。

根据对标本与其他棘龙类的比较分析，作者鉴别出这一标本既是一个新物种，也是棘龙类一个新属，将其命名为Protathlitis cinctorrensis。作者将属命名为Protathlitis，希腊文意为“胜者”，种名cinctorrensis指发现该标本的城镇辛克托雷斯（Cinctorres）。

作者提出，这一新物种可能表明，棘龙类在早白垩世出现在劳亚古陆（北半球的一片广阔陆地），有两个亚群的物种占据了欧洲的西部。棘龙类可能后来迁移到了非洲和亚洲，在那里分化。在欧洲，Protathlitis这样的重爪龙类占优势，而在非洲，棘龙属等棘龙科物种数量最多。

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