《自然》：前沿糖尿病药物为预防自身免疫病带来希望的曙光

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原文作者：Elie Dolgin

糖尿病领域第一个延缓1型糖尿病进展的抗体疗法获批。一些人士认为这为药物研发者提供了开发模版。

妹妹患糖尿病命悬一线，这段经历给Mikayla Olsten敲响了警钟。

2016年Olsten 14岁时，她最小的妹妹Mia因肾脏衰竭、肺部积液紧急收治重症病房。Mia发生了酮症酸中毒，这是一种1型糖尿病（T1D）并发症，也通常是体内无法产生足够的糖调节激素胰岛素的首发症状。血糖水平会飙升，毒性废物也会增多，从而导致器官功能紊乱。

Mia现在康复了，但她仍是九百万每天都必须完成TID日常护理的患者之一，他们必须小心翼翼地管理自己的血糖和胰岛素水平。

恐惧促使Olsten家检查Mikayla糖尿病的先兆表现。她家之前没有TID病史，但患者的兄弟姐妹患病风险会显著提高。

检查结果显示，医生关注的5个TID标志物中，Mikayla有4个阳性。每种标志物都是一种“自身抗体”，能让免疫系统攻击胰腺的产胰岛素细胞。Mikayla糖代谢也出现异常——疾病已经开始发展了。医生预计，她到读完中学糖尿病还没进展到确诊程度的机率，大概是三分之一。

但Mikayla如今21岁，就读于杨百翰大学（Brigham Young University）攻读运动生理学，无病生活还在延续——或许得归功于teplizumab这个药。

Teplizumab是一种抗体治疗用药，能阻断免疫系统“斗犬”T细胞的作用，阻止T细胞破坏胰腺中的产胰岛素胰岛细胞。Mikayla在2016年七月加入了临床试验，接受了为期两周的治疗。该试验检测这一疗法能否帮助控制TID进展。

这项76人参与的研究[1,2]从2011年开展到2018年，发现接受治疗的患者平均五年后出现糖尿病症状，比服用安慰剂的患者平均推迟了三年之久。

Mikayla到现在已经无病生活了6年半；研究中有些患者已有十年甚至更久不用启动胰岛素治疗（目前唯一有效管理这种疾病的方法）。去年11月，美国药品监管局批准teplizumab可用于8岁以上、满足特定风险标准的患者。

“这是领域内一次非常大的进步”，Aaron Kowalski说。他是纽约市JDRF（一所专门研究TID的非盈利性研究机构）的总裁兼首席执行官。“这是第一款改善病情的1型糖尿病药物——前所未有。”

Teplizumab也是第一种被证实能延缓自身免疫病发病的药物。成功研制Teplizumab为开发其他疾病的延缓或预防药物提供了路线图，比如类风湿性关节炎和多发性硬化。

但是确定治疗的获益人群仍然是项挑战：良好的筛选策略尚未建立，每种疾病起病前表现定义不良。而且，因为teplizumab只是暂时缓解了TID，所以研究人员还需要继续寻找更好的治疗。

所以，虽然业内“在庆贺teplizumab获批，但这并不意味着我们已经成功了”，迈阿密大学内分泌学家Jay Skyler说。“这表示我们才刚刚起步。”

从治到防

Teplizumab可以追溯到新泽西州一家名为Ortho Pharmaceutical的药企。这里的科学家合成了名为OKT3的抗体前身。这种分子最初从小鼠得来，能结合在T细胞表面并限制其细胞杀伤力[3]。1986年，OKT3被批准用于降低肾移植后器官排斥反应，成为第一种人体可用的治疗性抗体。

但OKT3有个问题：高剂量会引发细胞因子释放综合征，这种并发症会危及生命。因为OKT3来自于小鼠，人体会产生免疫系统反应，所以长期应用会降低药效。为了避免这个问题，公司之外的研究人员调整了药物结构式，于是诞生了Teplizumab。

这个药物起初在1999年进入临床试验，用以治疗新诊断的T1D患者。免疫学家Kevan Herold（现就职于耶鲁医学院）开展的一项小型研究显示[4]，单疗程Teplizumab就能帮助患者维持乃至提高胰岛素活性数年。

但更大型的后续试验以失败告终。Teplizumab被证实在降低胰岛素用量和管理血糖水平方面效果不强于安慰剂[5]。类似的药物otelixizumab效果同样不佳[6]。人们放弃了这两种疗法。

这让糖尿病领域很是失落。但Herold尚未准备放弃。

Herold和同事后续分析显示，Teplizumab能耗竭针对胰岛的T细胞[7]，让这些细胞陷入部分衰竭状态，从而有助于保护胰腺免受进一步攻击。还有就是，许多患者好像都能从这项疗法中获益，尤其是那些年龄较小或病况不那么重的患者。

Herold推测，如果这个药物在这些患者身上作用最好，那么在疾病症状出现前给药，或许就能显示出药物效果。因此Herold在2011年牵头开展了Teplizumab预防研究（Teplizumab Prevention Study），正是在这项研究中Mikayla和其他高危患者接受了治疗。

以这些试验结果为依据，美国食品药品监管局去年决定批准teplizumab，用于治疗2期糖尿病患者——那些还未确诊T1D、但有2个及以上胰岛细胞自身抗体、并有糖代谢变化表现的患者（见“疾病分期”）。

“缓刑”

在进入Teplizumab临床试验后，16岁的Claire Wirt已经无T1D生活了7年，这个时间还在延长。“这个药让你能享有很多童年经历，不用从早到晚地管理糖尿病，”她说。而且在生物学上，延缓疾病能降低高血糖水平对血管、神经及其他器官系统造成的长久累积压力。

但这种缓解治疗不便宜。一次治疗大概花费194000美元——还不包括注射和筛查潜在获益人群的费用。

部分科研人员质疑该疗法的性价比。但Ashleigh Palmer为此定价辩护，他是新泽西州一家医药公司Provention Bio的共同创始人兼首席执行官，该公司于2018年获得了teplizumab专利权。“我们现在用这个药在做的事情是开拓性的，”Palmer说。“我看不出有任何理由说明我们不该给药物正常定价。”

分析人员预测，作为一种预防性治疗，teplizumab的全球年销售额会超过2.5亿美元——如果被批准用于3期糖尿病患者，可能会再加15亿左右美元的收益。为达到这个目标，公司正在开展一项300人的试验，检验该药在新诊断T1D的青少年患儿中的疗效。

制药产业所有的目光都在关注着美国的销售额。如果Provention Bio与其上市伙伴、法国药物巨头Sanofi能就此盈利，那么更多的公司就会开始研发预防性治疗药物。但开展自身免疫的临床试验风险高、耗时长、花费大，Jessica Dunne说。她是一位T1D科学家，之前领导了JDRF和Janssen的筛选和预防研究。

“所以teplizumab以后怎么样，可能会有点像风向标。”她说。

Janssen在2015年发起了宏大的“疾病阻断”单元，但在去年下旬关停了整个T1D部分，根据Janssen发言人Brian Kenney的说法，此次为“科学策略调整”。但其他知名制药公司在计划测试自己的实验性糖尿病预防性药物制剂——他们认为teplizumab设立了管理上和临床上的成功标准。

“它向药物开发者表明，它可以长期改善疾病、并对患者产生意义。”Johnna Wesley说，她任职于总部在丹麦的Novo Nordisk，是T1D和慢性肾脏疾病研究的带头人。

前路漫漫

Novo Nordisk的主要产品是一种DNA编码药物，旨在阻止免疫系统攻击胰腺细胞，从而预防T1D[8]。Teplizumab不管T细胞的功能，攻击所有T细胞，相比之下Novo Nordisk的药物作用范围更窄，针对性攻击胰腺中产胰岛素细胞的T细胞——Wesley说，这样能带来安全性和疗效上的获益。

一旦公司确定了T1D患者合适的剂量水平，之后会开展2期糖尿病患者的预防性试验，Wesley说。

学术团队也在评价几种其他药物在上述人群中的效果。其中包括其他的T细胞靶向药——比如抗胸腺细胞球蛋白，目前用于预防器官排异反应——也有直接促进和保存胰腺功能的药物。

但是在2期干预疾病或许为时已晚，只能稍微推迟不可避免的结局。前JDRF首席科学家Richard Insel说：“干预得越早，阻止疾病进展的可能性越大。”有些试验在检验药物在1期糖尿病患者中的疗效——这个时候已有糖尿病相关自身抗体，但血糖代谢还在正常水平。

其他试验甚至着眼于比1期更早的阶段，寻找适用于T1D高危婴幼儿的治疗方法。研究人员在探究改变婴儿饮食，研究服用益生菌的方法，或者接种病毒疫苗，比如柯萨奇B组病毒可能会引发T1D症状。但是喂给患儿粉状胰岛素，有助于训练免疫系统不要攻击自身的产胰岛素细胞，已经取得了目前最好的疗效。

早期试验显示，随早餐口服胰岛素的患儿会产生一种特殊类型的免疫细胞，名为调节T细胞，能产生针对潜在自身免疫攻击的保护层[9]。更大型的确证性试验正在进行中。

自动聚焦

想要预防自身免疫的不只是T1D领域。寻求自身免疫疾病 [比如类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化（MS）] 疗法的人，已有很长时间正依照T1D预防药物路线图，开发这类疾病的延缓药物。

“1型糖尿病已是我们的标杆。”利兹大学风湿免疫学家Paul Emery说。

RA和MS策略核心是开发更明确的起病前状态的定义，还要确定疾病的分期和诊断，以开展严格的预防性研究。

风湿免疫病学家已经在T细胞阻断剂阿巴西普预防RA上取得了一些成果，初步结果[10]显示这个药物能降低关节炎症、延缓高危人群RA进展。MS临床医师也确定了一种药物的疗效，初步结果显示它能让大脑有早期神经受损表现的患者不出现神经症状[11]。

得克萨斯大学西南医学中心神经学家Darin Okuda领导的团队，在去年晚些时候报道了富马酸二甲酯这种抗炎药物的结果。对于独特脑部扫描异常类型的患者，相比安慰剂，该药物降低了80%患MS的风险[11]。在22个月的疗程中，接受该药的44位患者中3个进展到了MS，而服用安慰剂的患者，43个中有14个出现了进展。

“这是我所期待的最好的结果了。”Okuda说。

开发这类药物，有一项挑战就是临床试验很复杂。首先，研究人员必须找到合适的受试者，要么检测疾病早期的标志物，要么检测遗传风险因素。其次，他们还得等很多年观察治疗后的进展。

“这些研究实在是太久了，”佛罗里达大学儿科内分泌学家Michael Haller说。

但T1D的成功或许能帮上忙。Haller 说：“多亏了teplizumab，我觉得会有更多去筛查的人，也会有更多感兴趣的人。”

筛查胰岛素相关的自身抗体及其他危险因素在多数医疗系统很少见，因此覆盖范围和筛查面积大多集中在T1D患者家庭。Mikayla和Wirt能进行血液检测也是这个原因——这个患者群体，会是Provention Bio和Sanofi在teplizumab上市初期的目标群体。

但是只有约15%的T1D确诊患者之前有疾病家族史，因此研究人员在探究扩大筛查范围的方法。

先行一步

有人支持每个人都进行糖尿病相关自身抗体检测，可在儿童早期——比如2岁和6岁——这两个时间点进行，这个时候大概率会有免疫标识物。以色列临床医师已经开始实施这项筛查，全面测试数千名儿童。

因为Teplizumab在以色列还没有上市，所以工作重点在防治严重并发症上，主持这项工作的以色列施奈德儿童医学中心内分泌学家Moshe Phillip解释说。研究显示经筛查并随访的儿童，在T1D起病后发生酮症酸中毒的风险约有十分之一（见参考文献12）。“单这一条，就是很好的筛查理由了。”Phillip说。

其他人认为或许检测出生时采集的血样DNA这个方法更好。“使用遗传学方法，你就比自身抗体早了一步。”鲁汶大学附属医院儿科内分泌学家Kristina Casteels说。

Casteels和同事已经用这种遗传学方法在欧洲筛查了10万多个新生儿，以寻找增加T1D患病机率的基因变异。风险最高的孩子父母随后会有机会让孩子参与到早期预防试验中——益生菌或口服胰岛素。其他国家携带有高危基因的新生儿则会常规进行自身抗体检测随访。

这些方法各有利弊。自身抗体检测没有标准化，所以准确性参差不齐，科罗拉多大学巴巴拉戴维斯糖尿病中心的儿科内分泌学家Kimber Simmons说。而且因为资源有限，人们不太有机会向医师等咨询T1D患病风险的临床意义，筛查工作的体量这么大，至少在近期内会带来巨大压力、引发临床管理不当，贝纳罗亚研究所的糖尿病研究员Carla Greenbaum说。

再加上筛查和药物本身的花费高昂，医疗系统是否做好了大范围T1D预防的准备，无从得知。

但Mikayla没有去想这些。她说：“此刻我只是很感激现在还没得糖尿病。我知道自己最后还是会得病，也准备好了。但当下，我更多是在好好热爱生活。”