▎药明康德内容团队编辑随着全球人口老龄化加剧，衰老相关的神经退行性疾病将成为世界第二大致死性疾病。我们熟悉的帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等神经退行性疾病，直接致病原因都是蛋白质稳态失衡，导致神经元中的毒性蛋白无法被及时清除。这一过程既有遗传因素的影响，也与环境因素密不可分。已有的大量研究集中于遗传因素，但环境因素如何影响神经元退行的发生和进程尚未阐明。
上海科技大学童夏静教授带领的研究团队利用秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的神经元退行模型发现，在早期发育阶段接触环境中的化学因子信息素（pheromone），会加重成年后的神经元退行。而且，哪怕是很短的过程，也会产生终身的效应。研究团队发表在学术期刊Cell Reports上的论文还揭示了其具体通路和机制。研究作者首先利用线虫建立了PD和AD的疾病模型，它们也会像人类一样随着衰老在神经元内积累特定毒性蛋白，造成神经元退化。研究人员发现，当这些线虫在幼年发育时期（late L1 stage）短时间接触过某些信息素分子后，成年后的神经元退化进程会加快。信息素是由动物分泌到体外的化学因子，能调节同物种间多种生理过程，包括发育、衰老与寿命、两性之间的交配。在这项实验中，研究人员发现线虫信息素中含量最高的两种，ascr#3与ascr#10，在生理浓度下能协同调控神经元退行的进程。通过光遗传学手段、RNAi筛选及遗传学验证，研究人员发现，ascr#3及ascr#10信号分别被两种化学感觉神经元ASK与ASI通过特定受体接收，然后两种神经元分别释放神经肽与谷氨酸，将信号整合到一种中间神经元AIA上。接下来，中间神经元AIA再通过分泌类胰岛素INS-1，以非细胞自主性的方式激活泛神经元中的类胰岛素通路，抑制巨自噬，最终加速神经元退行的进程。▲早期发育时期信息素暴露促进成年后神经元退行进程的模型（图片来源：研究作者提供）研究人员观察到，幼年短时间接触过信息素的线虫在成年后，其神经元中DAF-16/FOXO转录因子的入核受到抑制，标志着类胰岛素通路被激活；自噬溶酶体（autolysosome）的形成，标志着巨自噬功能的减退。这些现象表明，仅在幼年发育时期短时间接触信息素，信息素信号就能够重塑神经发育，对成年后的神经元退行进程具有关键性作用。“越来越多的观点认为发育过程的经历会影响衰老过程中神经退行的进程，我们的研究为这种观点提供了理论依据，同时也为神经退行性疾病的预防与治疗提供了新的视角。”研究团队指出。上海科技大学博士生彭静怡和原助理研究员刘绪卿为论文共同第一作者，童夏静教授为论文通讯作者。该研究得到了上海交通大学医学院李乾研究员的帮助，并得到科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金委和上海市科委等项目的资助支持。[1] Jing-Yi Peng et al., (2023) Early pheromone perception remodels neurodevelopment and accelerates neurodegeneration in adult C. elegans. Cell Reports Doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112598本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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