▎药明康德内容团队编辑（来源：温州医科大学药学院）6月7日，温州医科大学李校堃/陈高帜/穆萨·穆罕默迪团队在国际顶级期刊《自然》（Nature）发表论文，首次完整展示了FGF23、FGFR 、Klotho和HS四元复合物分子机器组装和信号激活模式，为糖尿病、慢性肾病等代谢性疾病的药物研发提供了重要的结构信息。这是温州医科大学团队继2018年在Nature报道内分泌FGF-FGFR-Klotho三元复合物互作特征之后的又一延续性重大发现，完成FGF信号激活胞外区域的“最后一张拼图”。生长因子是一种参与人体修复、调控和再生的蛋白，其中成纤维细胞生长因子（FGF）中的某些家族，可以参与代谢调控，防治溃疡和消炎镇痛、使损伤的组织完成再生、使衰老和具有疤痕的皮肤得以修复。该论文是细胞生长因子领域研究的重要成果，彻底推翻过去近三十年来科学界对于FGF信号启动机制模式的固有认知，颠覆FGF这一生长因子家族中最大的亚家族的药物研发传统范式。▲FGF23–FGFR–αKlotho–HS四元复合物冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[2]）穆萨·穆罕默迪介绍说，论文揭示了Klotho蛋白和硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate， HS）作为共受体协同介导内分泌FGF结合FGFR形成不对称1:2 FGF–FGFR二聚体，从而激活下游信号通路的分子机制。该研究提出的FGFR非对称激活模型丰富了FGF调控信号的理论认知，拓展了FGF领域的认知边界，为FGF药物尤其是代谢性疾病药物的精准设计提供了全新的研究范式。该研究首次报道FGFR的异源二聚化，为实现定性甚至定量精确微调FGF信号传导提供了新机制和新思路。▲通过不对称受体二聚化实现的内分泌和旁分泌FGF信号传导（图片来源：参考资料[2]）穆萨·穆罕默迪用了一个诗意的比喻来形容研究成果：用烛光里的纺织女神作类比介绍该模型，Klotho女神（希腊神话中命运三女神之一的纺织女神，负责纺织生命长度）在夜晚纺织，FGF就像是纺织所用的线，而两个FGFR就像是她手中的两根纺针，HS就像是夜中燃烧的烛光，照亮黑暗，协助Klotho女神更好得传递生命信号，四者协同作用，缺一不可。“代谢是一盏灯，操控代谢的开关有机械、声控等多种形式，FGF是开关方式之一。”李校堃兴奋地说，此次研究首次找寻到了FGF调节代谢的工作原理，为日后打开、关闭或修理灯提供途径，即为调控类药物研发提供工作原理和关键信息。温州医科大学药学院李校堃院士，陈高帜教授和穆萨·穆罕默迪教授为论文共同通讯作者；陈凌峰博士，博士生付丽丽、孙京川博士、硕士生黄志强和方明真为论文共同第一作者；硕士生刘昕、卢俊良、潘子祥为署名作者；温州医科大学是本论文的第一作者及第一通讯单位；相关工作得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省杰出青年基金、浙江省鲲鹏行动计划等的支持。[1] Nature重磅|温医大药学院李校堃/陈高帜/穆萨·穆罕默迪团队发现FGF信号激活全新范式. Retrieved June 8, 2023 from https://news.wmu.edu.cn/show/2/36794.html[2] Chen, L., Fu, L., Sun, J. et al. Structural basis for FGF hormone signalling. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06155-9本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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