延缓脑衰老，中国科学家发现全新策略：靶向人体内的远古病毒

▎药明康德内容团队编辑

在这项新研究中，科学家们重点关注了大脑的额叶，这是一个与认知和行为控制有关的重要脑区。随着年龄增长，额叶功能逐渐退化，其神经解剖学和神经生理学变化是额颞叶痴呆、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的基础。

此次研究首次系统地解析了灵长类额叶衰老过程中，组织转录组、单核转录组、蛋白质组及全基因组DNA甲基化层次的多维改变。

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研究人员以食蟹猴为模型，系统解析了额叶的衰老过程，发现衰老神经元中核纤层（nuclear lamina）磨损（如B型Lamin蛋白的减少）引起异染色质（heterochromatin）松弛，进而导致基因组中ERV转录激活。复活的ERV表达出病毒蛋白，形成病毒颗粒，激活细胞天然免疫通路cGAS-STING，诱发神经元的衰老和炎症反应。

研究人员还建立了人类胚胎干细胞衍生的神经元体外衰老模型，验证了核纤层蛋白Lamin B1和Lamin B2的缺失及其诱导的ERV复活是神经元衰老级联反应中的起始事件。

▲老年人脑中可见ERV病毒颗粒（Retrovirus-like particle, RVLP）聚集（图片来源：参考资料[1]）

基于ERV复活激活细胞天然免疫通路并诱导神经元衰老和炎症的这一新理论，研究人员进一步提出了延缓神经元衰老的新型干预策略。研究指出，通过发展基于靶向ERV或cGAS通路的siRNA基因沉默体系，可抑制人神经元的衰老。

研究作者采用了抗艾滋病药物阿巴卡韦（abacavir）抑制ERV逆转录酶，可有效抑制人类神经元的衰老。在动物实验中，口服阿巴卡韦的老年小鼠也表现出额叶神经元衰老的延缓及认知能力的改善。

▲研究示意图：核纤层磨损诱导的内源性逆转录病毒复活驱动神经元衰老的机制与干预策略（图片来源：参考资料[1]）

研究人员指出，认知老化通常在神经退行性疾病表征数年前就已出现，这对于人类认知减损的早期诊断和治疗提出了巨大的挑战。此外，由于额叶衰老及其神经元变性涉及复杂的细胞结构和功能变化，加之细胞在表观遗传和基因表达等分子调控水平的复杂性，使得目前对驱动灵长类额叶衰老的细胞和分子机制的认知还非常有限，这严重制约了针对脑衰老及神经退行性疾病的临床评估与干预策略开发。

而这项新研究首次揭示，核纤层磨损引起的ERV复活可作为人类额叶衰老的驱动力及生物标志物，为脑衰老的科学评估和预警、脑衰老及相关神经退行性疾病的防治提供了新的线索和思路。

中国科学院动物研究所博士研究生张慧、中国科学院北京基因组研究所博士研究生李嘉明、北京大学第三医院于洋研究员、中国科学院北京基因组研究所任捷研究员、天津医科大学总医院刘强教授和首都医科大学附属北京天坛医院保肇实副教授为文章的并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员及首都医科大学宣武医院王思研究员为文章的共同通讯作者。

参考资料：

[1] Hui Zhang et al., (2023) Nuclear lamina erosion-induced resurrection of endogenous retroviruses underlies neuronal aging. Cell Reports. Doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112593

[2] Xiaoqian Liu, Zunpeng Liu, Zeming Wu, Jie Ren et al.,  Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence. Cell (2023). https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017