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小胶质细胞是一类存在于中枢神经系统中的巨噬细胞，对于维持神经系统的稳态有着重要意义。但对于阿尔茨海默病、多发性硬化等神经系统疾病患者，这类“好”细胞却发生了致命转变，对神经元造成损伤并导致认知与运动功能障碍。在未患痴呆症的人群中，这类有害的免疫细胞也可能导致与年龄相关的认知功能下降。
一直以来，科学家希望理解是什么导致了小胶质细胞 “变坏”，以及这类细胞在疾病过程中的确切作用，从而为神经系统疾病的治疗寻找新方法。
在一项发表于《自然-免疫学》的近期研究中，由加州大学旧金山分校Katerina Akassoglou教授领导的团队发现，渗入大脑的血液是拉开这场转变序幕的罪魁祸首。血液中的血纤蛋白（通常作用是有助于血液凝固）会激活小胶质细胞中的有害基因，使其摇身一变，成为对神经元具有破坏性的毒性细胞。这项研究还表明，通过抵御血纤蛋白引起的血液毒性，可以保护大脑免遭有害的炎症和神经元损伤。
“我们的研究首次全面回答了渗入大脑的血液如何劫持脑部的免疫系统，在脑部疾病中引起毒性，” Akassoglou教授表示，“理解血液影响大脑的方式，可以帮助我们开发治疗神经系统疾病的新方法。”患阿尔茨海默病和多发性硬化等神经系统疾病的人群，大脑中的血管网络会出现异常，这使得血液蛋白会渗入负责认知、运动功能的脑区。为了理解其中哪些蛋白会影响脑部免疫细胞的基因与蛋白质变化，研究团队利用小鼠模型系统性研究了几种关键血液蛋白（包括白蛋白、补体和血纤蛋白）的作用。应用先进的分子和计算技术，研究团队发现这几种血液蛋白通过不同的分子过程激活小胶质细胞，其中，血纤蛋白负责驱动特定的基因和蛋白质活动，使得小胶质细胞对神经元具有毒性。而其他几类血液蛋白并未导致类似的毒性作用。在之前的研究中，Akassoglou教授团队已经发现，纤维蛋白可以激活小胶质细胞，促进小鼠的认知障碍。研究人员得以将血纤蛋白造成的不利影响限定在蛋白质的特定炎性结构域，该区域不会影响血纤蛋白在凝血中的关键作用。最新研究表明，移除上述炎症区域，可以减弱血纤蛋白激活小胶质细胞中毒性基因的能力，并恢复这些免疫细胞的保护功能。为了评估这一发现是否与疾病相关，研究团队使用新开发的技术，在阿尔茨海默病和多发性硬化小鼠模型的细胞中鉴定出毒性基因的活性。在这两种模型中，血纤蛋白激活了参与神经退行性病变和氧化应激过程的小胶质细胞基因，而这两个过程均与阿尔茨海默病、多发性硬化存在关联。论文第一作者Andrew Mendiola博士说：“我们认为，在神经系统疾病中，血液渗入部位的血纤蛋白沉积可能会驱动毒性免疫应答。如果能找到选择性抑制这种毒性应答的方法，可能将改变疾病治疗的游戏规则。”▲论文通讯作者Katerina Akassoglou教授（左）和第一作者Andrew Mendiola博士（右）（图片来源：Michael Short/Gladstone Institutes）目前，Akassoglou教授实验室已经开发了一种针对血纤蛋白炎性结构域的治疗性单克隆抗体。该抗体可以抑制血纤蛋白的有害作用，而对血液凝固不产生不良影响，在小鼠模型中可以保护它们免遭多发性硬化和阿尔茨海默病的影响。相关的1期临床试验正在进行中。Akassoglou教授说：“中和血液毒性可以保护大脑免遭有害的炎症，恢复认知功能所需的神经元连接。通过靶向血纤蛋白，我们可以阻断具有毒性的小胶质细胞，而不影响它们在大脑中的保护功能。”[1] Mendiola, A.S., Yan, Z., Dixit, K. et al. Defining blood-induced microglia functions in neurodegeneration through multiomic profiling. Nat Immunol (2023). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01522-0[2] Revealing how blood triggers brain disease. Retrieved June 8, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/991968本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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