《细胞》子刊：浙大团队揭示肥胖相关炎症的关键调控机制

学术经纬2023年06月21日约 4 分钟

▎药明康德内容团队编辑

肥胖是多种代谢性疾病的重要诱因，比如2型糖尿病、脂肪肝和高血压等。目前肥胖的预防和治疗仍然面临巨大挑战。肥胖与机体的慢性炎症、胰岛素抵抗等密切相关。在饮食诱导的肥胖疾病模型中，脂肪组织巨噬细胞通过感受微环境中各种信号调节系统性慢性炎症反应，其分泌的多种炎症因子直接或间接导致代谢细胞功能紊乱，加重代谢性疾病进程。因此，靶向调控巨噬细胞介导的慢性炎症在治疗肥胖及相关的代谢紊乱中非常关键。

6月20日，浙江大学蔡志坚、王建莉和杨菲课题组在《细胞-代谢》（Cell Metabolism）发表题为UBE2M-mediated neddylation of TRIM21 regulates obesity-induced inflammation and metabolic disorders的研究论文，发现了拟素化E2结合酶UBE2M通过诱导底物TRIM21发生拟素化修饰，进而调控了肥胖过程中机体的慢性炎症反应和相关的代谢紊乱。

慢性炎症与肥胖及相关代谢紊乱密切相关。然而，肥胖期间炎症的起源在很大程度上是未知的。

拟素化是一个通过酶将拟素分子NEDD8共价连接到底物蛋白上，从而调节蛋白活性或功能的修饰过程。和泛素化类似，拟素化也需要经历一轮三联酶促反应，E1激酶、E2结合酶和E3连接酶相继起到催化作用。其中，这个过程包含了两个E2结合酶（UBE2M和UBE2F），而UBE2M调节的底物范围更广。拟素化修饰通过调节肝细胞脂肪酸氧化，参与了非酒精性脂肪肝的脂肪变性，这说明拟素化可能在肥胖中起到了某种作用。那么，究竟是UBE2M还是UBE2F介导的拟素化参与其中？

研究人员发现，UBE2M对巨噬细胞介导的肥胖相关炎症至关重要。在肥胖的发展过程中，特定的环境（比如缺氧）会导致HIF-1α的积累，从而促进IL-1β的产生。与此同时，巨噬细胞的UBE2M通过诱导E3泛素连接酶TRIM21的拟素化修饰，增强其与底物蛋白VHL的结合，促进VHL的泛素化降解。随后，VHL介导的HIF-1α泛素化降解被抑制，进一步加重了HIF-1α的累积并促进了下游Il1b的转录和后续的炎症反应，最终通过抑制脂肪酸氧化和胰岛素受体底物1的表达恶化肥胖和相关的代谢紊乱。此外，肥胖也会诱导UBE2M表达上调，形成一个正反馈恶性循环不断加重肥胖和代谢紊乱。

在这个过程中，TRIM21作为关键分子参与了UBE2M对下游IL-1β介导的慢性炎症的调控。为了靶向TRIM21进行转化应用，研究人员将TRIM21的反义寡核苷酸链（Antisense oligonucleotides, ASOs）装载于红细胞来源的胞外囊泡（Red blood cell-derived extracellular vesicles, RBC-EVs），制备成RBC-EVs/Trim21-ASOs。给小鼠体内回输RBC-EVs/Trim21-ASOs可以靶向沉默肝脏和脂肪巨噬细胞的TRIM21，减轻下游IL-1β诱导的炎症和代谢紊乱，最终达到缓解肥胖的效果。

▲UBE2M诱导肥胖相关炎症产生的模式图（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，该研究成果表明，巨噬细胞UBE2M介导的TRIM21拟素化修饰在肥胖相关炎症的发生过程中具有重要作用，并概念验证了TRIM21是治疗肥胖和相关代谢疾病的有效靶点，具备较高的应用前景。

▲该图将新发现比喻为肥胖个体巨噬细胞内的一场激烈战争。邪恶的法师（UBE2M）召唤小鬼（NEDD8）用撞木（TRIM21）攻破城门（VHL）。随后，手持火把（IL-1β）的劫匪们（HIF-1α）蜂拥入城，到处放火（引起炎症），引起城内一片混乱（肥胖和代谢紊乱）。（图片来源：研究团队供图）

浙江大学基础医学院蔡志坚教授、王建莉教授和浙江大学公共卫生学院杨菲副教授是论文的共同通讯作者。浙江大学基础医学院卢信良博士、孔祥辉博士和温州医科大学附属第二医院消化内科吴昊副主任医师是论文的共同第一作者。

参考资料：

[1] X.L. Lu, X.H. Kong, H. Wu et al., UBE2M-mediated neddylation of TRIM21 regulates obesity-induced inflammation and metabolic disorders. Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.05.011