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一个中子的差异，如何让新药“脱胎换骨”？《自然》重磅综述氘在新药研发中的作用

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▎药明康德内容团队编辑

在日新月异的药物研发领域，科学家们不断寻求创新方法来提高药物分子的疗效和安全性。近几年，其中一种受到广泛关注的策略是将氘（一种氢的重同位素，两者仅差1个中子）引入药物分子中。氘代，即用氘原子替代氢原子的过程，会引起化合物的结构和性质变化，从而优化药物分子的药代动力学并降低毒性。氘代反应在提升药物治疗效果和安全性上展现了巨大潜力，近日《自然》杂志子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇综述，详细总结了氘代反应在药物发现领域的发展历程、潜在机遇及所面临的挑战。
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含氘的药物有哪些优势？

氘代反应会对分子的性质产生各种影响，例如改变其稳定性、反应性和药代动力学（PK）特征。在药物化合物中引入氘的研究始于1960年代初，但直到近20年来才迎来爆发——氘代反应被越来越多地用于改善已有药物的PK，这种方法被称为"氘替换"。
在药物发现的过程中，氘主要通过以下两种方式来修饰药物分子的性质：作为“氘替换”来构建现有药物的氘代类似物，或是通过从头氘代策略将氘纳入新的候选药物中。前一种策略已被用于改善药物的PK和/或毒性特征，后一种策略则在提高药物疗效和选择性方面具有广泛潜力。
氘的化学性质较为稳定，将氘原子纳入药物中可能有几个潜在的好处，包括：（1）改进PK特征：氘可以通过提高药物的代谢稳定性、减少清除率来延长药物的半衰期，这可能会带来更持久和一致的药效。（2）降低毒性：氘可以增加分子对于化学键断裂的抵抗力，而不会显著改变其空间位阻或电子性质，它有可能成为比其他代谢阻滞剂更为安全的生物等效异构体。（3）增强功效和选择性：氘可以改变药物对其靶点的结合亲和力和/或选择性，这可以提高其治疗指数并减少脱靶效应。最后，氘有利于提高药物的溶解度和制剂稳定性，从而有助于其剂型的制备和给药过程。因此，总体而言，将氘引入药物分子有望改善药物的PK和安全性，并提高其疗效和选择性。

目前氘在新药开发中的作用

在新药研发过程中，氘发挥着关键作用，它能帮助研究人员开发全新的候选药物分子，而非单纯地对现有的药物分子结构进行修改。因此，氘代反应可以作为一种策略性工具，在药物发现的早期阶段便开始对药物分子特性进行优化。
在药物先导优化阶段，将氘原子引入先导化合物中能够改善药物分子的PK特性。利用氘标记先导分子，可以让我们追踪候选药物分子在生物体内的分布路径，为研究者提供宝贵信息，如药物的吸收、分布、代谢和排泄等情况，这极其有助于进一步优化药物的PK属性。不仅如此，通过将氘原子整合到药物分子中的特定位置，科学家可以微调其PK特征，从而提高生物利用度、延长半衰期、降低清除率和增强组织渗透性。简言之，氘代作用是一种强大的工具，能够帮助科学家们开发出具有优良药代动力学特性的候选药物。
由于氘原子能够影响药物分子与其预期靶点（如蛋白质、受体或酶）之间的相互作用，研究人员可以通过在药物分子中的特定位置选择性地用氘原子替换氢原子，改变药物分子的靶点亲和力，从而提高其效力和选择性。除了改善药物自身的属性，氘代作用还可以作为一种有效的研究手段，帮助研究人员了解药物的作用机制。将氘原子引入候选药物中，研究人员可以将其作为靶点结合（target engagement）的工具——通过选择性地氘代药物分子中的特定官能团，研究人员可以追踪药物与其靶点的结合过程，从而获得更多关于药物作用机制的信息。
此外，在药物分子中引入氘原子还会影响到PK以外的其他重要药物特性。例如，它还可以影响药物的溶解度、制剂稳定性和整体物理化学性质——这些都是药物开发过程中的关键考虑因素。
总言之，氘代是一种多功能的方法，它为药物化学家提供了一个强大的新药开发工具，可以在早期优化候选药物的性质。通过策略性地将氘原子纳入分子结构，科学家可以微调已有药物分子的PK，增强其治疗潜力，同时也能解决可能存在的其他问题。这种方法对于提高药物的研发成功率、为患者提供更安全、有效的治疗方式，展示出了广阔的前景。

已上市/上市在即的氘代药物有哪些？

氘代药物的研发虽然仍处于新兴阶段，目前已有多种氘代药物获得了美国FDA的批准。同时，还有许多其他的氘代药物正处于临床试验的不同阶段，其中一些已经步入3期临床研究阶段，上市在即。
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▲已上市/处于3期临床试验阶段的氘代药物（数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队整理）
药物：Deutenzalutamide（HC-1119）
研发企业：海创药业
治疗疾病：转移性去势抵抗性前列腺癌，COVID-19相关呼吸道感染
简介：Deutenzalutamide（HC-1119）是海创药业研发的新药，是第二代雄激素受体拮抗剂enzalutamide的氘代药物，可用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。海创药业于2022年6月发布了deutenzalutamide治疗mCRPC的3期临床试验中期分析结果，经独立数据监察委员会（IDMC）审评，认定该结果达到了预设的主要终点。Deutenzalutamide整体安全性良好，接受过治疗后，患者的影像学无进展生存期（rPFS）达到预期并且具有显著统计学意义，表明该药可以显著降低mCRPC患者的疾病进展风险；在总生存期（OS）方面已观察到临床获益趋势并可以降低患者死亡风险。今年3月，中国NMPA受理了deutenzalutamide的新药上市申请，用于经醋酸阿比特龙或多西他赛治疗失败、不可耐受或不适合多西他赛治疗的mCRPC患者。
药物：VX-561（deutivacaftor）
研发企业：Vertex Pharmaceuticals
治疗疾病：囊性纤维化（CF）
简介：Vertex Pharmaceuticals在2021年下半年启动了VX-121/tezacaftor/VX-561三联疗法的3期临床试验。VX-121/tezacaftor/VX-561的组合疗法此前在一项2期临床试验中进行了评估，试验数据表明，该方案的总体耐受性良好，并且试验达到了主要疗效终点和所有次要疗效终点，包括一秒用力呼气容积的预测百分比（ppFEV1）与基线时的绝对变化值，以及汗液氯化物浓度与基线时的绝对变化。该研究证明了这种三重组合疗法有望恢复囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白功能，为患者带来临床益处。
在该三联组合疗法中，VX-121和tezacaftor旨在通过靶向CFTR蛋白的加工和运输缺陷，增加细胞表面成熟蛋白的数量。VX-561旨在使细胞表面的CFTR蛋白保持更长时间的开放，以改善穿过细胞膜的盐和水的流动，有助于水合和清除气道中的黏液。
药物：AVP-786
研发企业：Avanir Pharmaceuticals（现属于Otsuka Pharmaceutical）
治疗疾病：阿尔茨海默病激越症状，精神分裂症
简介：AVP-786是Avanir Pharmaceuticals旗下的一款在研第二代Nuedexta（氢溴酸右美沙芬20毫克/硫酸奎尼丁10毫克）药物，它由氘代的氢溴酸右美沙芬与硫酸奎尼丁（CYP2D6抑制剂）组成。氢溴酸右美沙芬经氘代后，可以显著降低对CYP2D6酶代谢的敏感性，从而提高生物利用度。在阿尔茨海默病患者中的3期临床试验结果显示，AVP-786可以显著改善患者的情绪状况，治疗后阿尔茨海默病患者的Cohen-Mansfield情绪激动问卷（Cohen-Mansfield Agitation Inventory，CMAI）分数得到了改善。
药物：CTP-543
研发企业：Concert Pharmaceuticals（现已被Sun Pharmaceutical Industries收购）
治疗疾病：斑秃
简介：CTP-543是Concert Pharmaceuticals开发的针对JAK1和JAK2的口服选择性抑制剂，它是一种氘代ruxolitinib类似物，具有独特的药代动力学特征。FDA曾经授予CTP-543治疗斑秃的快速通道资格和突破性疗法认定。CTP-543已先后在2项3期临床研究中进行了测试，均表现出对中度至重度斑秃患者的良好疗效。在其中一项研究中，接受两种不同剂量CTP-543治疗的患者，24周后头皮毛发覆盖面积达到80%以上的患者比例显著优于安慰剂组。该公司计划在2023年上半年向美国FDA递交新药申请（NDA）。
综上所述，氘已经成为优化药物分子性质的有力工具，它对药物研发领域产生了深远的影响。氘在药物发现过程中的运用已经催生了若干获批上市的药物，同时也为3期临床试验中具有潜力的候选药物铺就了道路，涵盖了众多的治疗领域，这些进展凸显了氘在药物研发过程中的广泛潜力。展望未来，科学家们对于氘在药物研发中的潜力的持续探索，以及药物化学和药物递送技术的不断进步，将推动实现更多突破。随着氘代药物领域的不断发展，我们期待更多氘代药物的面世，为患者带来更安全、更有效的治疗方案。
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参考资料：
[1] Di Martino, Rita Maria Concetta et al. “Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges.” Nature reviews. Drug discovery, 1–23. 5 Jun. 2023, doi:10.1038/s41573-023-00703-8
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