张教授带你逛维也纳 | EASL第二天之研究智库与报告精选

奥地利，维也纳——6月22日，第58届欧洲肝脏研究学会年会暨肝病大会（EASL Congress 2023）迈入第二天，全球医学界的目光继续聚焦于这场盛会。

第二日的EASL会议迅速进入引人入胜的各类学术主题。除了来自世界各地学者的发言报告，今日的亮点是EASL的特色和人气板块——研究智库（Research Think Tank），其在2018推出后每年都是会议的小高潮。这个板块主要介绍和讨论肝病学领域的新兴和热门研究，为研究者提供研究新方向和思考的空间。国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科团队将今日的大会精粹与大家共享。

直击热点

肝脏类器官、机器学习和多组学展现新空间

本场Research Think Tank主要围绕利用创新技术深入探究非酒精性脂肪肝的发病机制的话题展开讨论。来自德国马克斯·普朗克研究所的学者Patricia Inacio主要介绍了关于肝脏类器官在研究NAFLD和癌症等疾病机制方面的应用。他们通过研究Wnt信号通路中的负调控蛋白ZNRF3/RNF43，在小鼠模型和人类肝脏类器官中观察到与脂质代谢异常、肝组织增生和肝癌相关的特征。她们在缺失这两种蛋白的小鼠模型中观察到肝脏中多种脂质相关基因的上调，显示出与NAFLD相关的特征，并发现基因缺失小鼠会进展为肝肿瘤，表明这些病变可能与细胞内脂质积累有关。这项研究提示与NAFLD和NASH相关的通路被激活，加深了对肝脏疾病发展机制的理解。

来自慕尼黑工业大学的学者Partho Sen介绍了通过机器学习和多组学数据集成——对肝脏样本的基因组、转录组和代谢组学数据的整合分析，涵盖了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）一系列病理性的分子代谢转录组变化，探索NAFLD 的治疗靶点，并深入探讨了疾病各个阶段下的代谢变化和相关的生物通路。揭示了糖脂代谢和维生素代谢等，在区分不同病理阶段的NAFLD患者方面具有潜在的诊断和预测价值。此外，该研究还探讨了代谢途径中的一些关键分子——如六碳糖脂和硫酸乙酰肝素等在NAFLD的进展过程中的水平变化与疾病的严重程度相关，并通过质谱分析，验证了这些分子在不同NAFLD阶段的水平差异，进而提出它们可能在NAFLD发展中发挥的作用。最后，通过基因组学研究发现遗传因素在NAFLD中的作用，探索了与PNPL3、TM6SF2和HSD17B13等基因变异相关的代谢表型差异，并提出这些基因变异可能在NAFLD的代谢过程中起到重要的调节作用。这些研究显示，多组学与机器学习将为未来疑难案例解析提供新路径。

研究智库

肝细胞癌（HCC）和胆管癌（CCA）前沿：系统性治疗和新型生物标志物

肿瘤研究智库的内容引人入胜。该活动由EASL、ILCA和ENS-CCA联合举办，聚焦于肝细胞癌HCC和CCA系统治疗的最新方法，包括如何通过新型生物标志物优化诊断、治疗及预后、监测效果等。

Angela Lamarca博士分享了针对进展期CCA的临床决策，随着新型治疗方案、技术及研究的出现，针对CCA的理解也更加深入，治疗选择也逐渐变多。CCA虽然是相对罕见的癌种，但发病率正在逐年增加。根据癌变部位可将CCA细分为iCCA、pCCA和dCCA，正因为CCA的多样性，导致了不同CCA的预后也不一样，其中iCCA的预后较其他CCA更佳。同时，不同分期的iCCA肝脏转移情况及生存率、是否合并其他疾病、剩余毒性都是临床医生做决策时需考虑的重点。

目前，优化化疗方案（CisGem联合白蛋白紫杉醇）的证据在逐渐积累，分子靶向治疗（选择性FGFR抑制剂、IDH-1抑制剂、BRAF抑制剂等）逐渐崭露头角，越来越多的免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、度伐利尤单抗等）开始投入临床研究。此外，生物标志物也是对CCA准确预后分层、辅助治疗的所需条件之一，这正是临床亟需的，也希望关于这方面未来会有更多探索。

Jesper Andersen博士就BTC的液体活检生物标志物做了介绍。目前BTC对诊断和预后良好的生物标志物尚在探索中。他以IL6为例介绍了如何寻找和验证生物标志物，并介绍了部分有临床应用前景的液体活检标志，如外周血外泌体蛋白在胆管癌的风险预测、早期诊断及预后评估中有应用价值，血清CRP和纤维蛋白原等在PSC患者中早期识别胆管癌有价值。

Josep Llovet博士为大家呈现了HCC分子与免疫治疗的未来。仑伐替尼、索拉非尼等分子靶向治疗药物显著延长了晚期HCC患者的生存期。自“T+A”方案的临床研究成功之后，免疫治疗更是将肝癌治疗领域推入了全新的时代，进一步显著改善了晚期HCC患者的预后。讲者表示，免疫治疗可以在未来与合适的生物标志物结合，通过生物标志物对治疗应答的预测，精准选择和调整最适宜患者的方案，但需要大量三期临床数据进行验证。

除此之外，Llovet博士认为晚期HCC中，基于免疫检查点抑制剂的三联治疗（CTLA-4抑制剂+ PD-1/PD-L1单抗+TKI）和新双联治疗（PD-1/PD-L1抑制剂+抗LAG-3单抗/抗TIGIT单抗/高选择性FGFR4抑制剂等新药），由于能够协调增强免疫效应，且能够增加治疗人群，是未来HCC治疗发展的必然趋势。

精选报告

HCC发生和进展的新机制探索

华山感染团队还为大家挑选了两项HCC发生和进展机制的研究口头报告。

来自瑞士日内瓦大学医院的学者Beat Moeckli的研究探寻了肥胖与肝脏肿瘤的关联。这项研究中，肥胖妈妈的后代由于肠道菌群的传播，患肝细胞癌的风险更高。他们通过小鼠实验研究发现，母体肥胖会导致肠道微生物组成发生明显变化，生物多样性减少，后代表现出脂肪变性及高数量的炎性浸润，且TLR4、MHCII、iNOS和CXCL16等炎症标志物过表达，患肝肿瘤的比例较高（79.8 vs 37.5%，p=0.0084）。将肥胖小鼠和正常小鼠的后代共同饲养可以纠正肠道菌群的组成，能够使肿瘤数量和体积恢复到ND后代的水平。虽然还是动物实验，是不是也在大家的心里敲响了“肥胖害三代”的警钟呢？

来自斯坦福大学医学院的学者Josephine Zhang分享了肝癌病灶的侵袭性边缘细胞在逃避免疫监视及推动肿瘤进展中的作用。他们使用了三种强大的空间技术——CODEX（一种 42 重免疫荧光成像方法）、空间转录组平台 Nanostring GeoMx、荧光RNA原位杂交（mRNA FISH）对原发性 HCC 病变进行多区域及单细胞基因表达分析，发现与肿瘤核心相比，侵袭边缘具有更高比例的内皮细胞、CD4+ T细胞、衰竭的CD8+ T细胞和成纤维细胞，以及更多的CK19+肿瘤干细胞样细胞。此外，侵袭边缘的肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用更频繁。研究还发现TGF-beta通路在侵袭边缘中得到激活，调控肿瘤干细胞特性和抗肿瘤免疫。这项研究提供了关于边缘分子如何促进肿瘤进展并确定治疗分子靶点的机制见解。

EASL剪影：互动学术交流项目

大会根据八个主题/亚专科，准备了不同颜色的露天区域，与会者可以到自己感兴趣的亚专科对应颜色的区域与同道自由交流。特定时间还有机会在各个session room与EASL联盟的专家和关键意见领袖会面和交流。

另外，每个Poster 主题下会遴选几位讲者，于固定时间在对应区域采用简短presentation的形式给大家讲解自己研究的亮点。