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当我们跑动、跳跃时，膝关节面的软骨是重要的“减震器”。它们可以缓冲冲击造成的应力，保护关节及周围的软组织。然而软骨一旦受损，这道保护屏障就会失效，大幅增加骨关节炎的发生风险，出现疼痛、活动障碍、关节畸形等症状。更严重的是，受损的软骨难以自我修复，而目前临床常用的治疗措施（如自体骨软骨移植、微骨折手术等）无法有效解决这一问题。组织工程技术成为促进软骨再生的新希望，该技术的解决思路是植入人造的可降解支架来模拟软骨的功能，帮助软骨实现自我再生。要做到这一点，我们需要知道软骨如何发挥其“减震器”的作用。天然软骨同时拥有两种重要特性：首先是刚度（stiffness），软骨在遭受冲击时，强大的刚度可以保证软骨不被压坏；其次是韧性（toughness），软骨必须足够坚韧才可以在弯曲、变形、压缩后迅速恢复原本的形态。然而，刚度和韧性这两组特性通常是互斥的。坚硬的材料在弯曲时往往都很容易断裂，反之亦然。这种矛盾也是当今人工软骨制备所面临的一道尚未破解的难题。在一项发表于《自然》杂志的最新研究中，不列颠哥伦比亚大学李宏斌教授领导的团队与南京大学医学院附属鼓楼医院蒋青教授团队合作，向着这一目标的实现迈出了重要一步。作者设计出一种兼具刚度与韧性的凝胶材料，展现出了作为可生物降解软骨组织工程支架的潜力。天然关节软骨通过胶原蛋白与蛋白聚糖组成的缠结网络，实现了刚度与韧性的兼得。为模拟这一性质，研究团队在该研究中设计了一种全新的“三步曲”合成策略，可以在不牺牲材料韧性的前提下，极大提升蛋白水凝胶的刚度。就像是我们在吃炒面时，挑起的一根面条往往会缠绕着另一些面条，该研究设计的类软骨水凝胶中的蛋白质也形成了这样的缠结。为了实现合成目标，研究团队首先用化学手段使特定蛋白质变性，成为失去三维结构的未折叠蛋白，如同形成了一根根散开的面条；接下来，这些蛋白通过凝胶化过程形成缠结，就像是面条开始缠绕在一起，这时的状态是变性的蛋白水凝胶；最后，在蛋白复性过程中，未缠绕区域的蛋白质重新折叠回原本的形态，形成最终的天然蛋白水凝胶。▲最新研究合成天然蛋白水凝胶的步骤（图片来源：参考资料[1]）进一步的检测表明，由此得到的蛋白水凝胶有着优异的刚度与韧性：它们可以抵抗锋利刀片的切割，硬度也超过了现有蛋白水凝胶。此外，该水凝胶还具备优异的形变能力以及超高的压缩强度，体积被压缩至80%时依然能保持结构完好。这些特性确保了该水凝胶能够有效耗散应力，具有与天然软骨类似的力学性能。▲论文一作傅凌岚博士正在展示合成的水凝胶（图片来源：Alex Walls）随后，研究团队利用新西兰大白兔进行了动物模型验证。植入蛋白水凝胶12周后，兔子的膝关节软骨表现出明显的再生迹象，新生组织也表现出与天然软骨类似的理化性质，且既无未降解的凝胶残留物，也未出现排异反应。研究团队还观察到，兔子的软骨下骨也可同步再生并表现出与天然组织类似的结构。此外软骨再生效果与凝胶的硬度存在关联，硬度与软骨及软骨下骨更匹配的蛋白水凝胶呈现出最佳的修复效果；过于坚硬的凝胶修复效果则不佳，可能是因为其在体内降解过于缓慢。▲研究团队通过动物模型验证了水凝胶修复软骨的效果（图片来源：参考资料[1]）李宏斌教授表示，接下来研究团队将持续开展更加深入的研究，包括进一步调整当前的配方、添加额外的生物化学材料以促进细胞再生，探索该水凝胶材料促进软骨再生的机制：“通过对生物化学和生物力学的优化，未来我们将见证这些新支架能否带来更好的结果。”不列颠哥伦比亚大学傅凌岚博士和南京大学医学院附属鼓楼医院李澜副研究员为共同一作。
[1] Fu, L., Li, L., Bian, Q. et al. Cartilage-like protein hydrogels engineered via entanglement. Nature 618, 740–747 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06037-0[2] Biodegradable gel shows promise for cartilage regeneration. Retrieved June 21, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/993002本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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