张教授带你逛维也纳 | EASL第四日之以终为始，面向乙肝和肝癌的未来

奥地利，维也纳——第58届欧洲肝脏研究学会年会暨肝病大会（EASL Congress 2023）已顺利闭幕，最后一天的欧肝会场充满了离别的气息，四处可见拖着行李箱相互道别的人群……

国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院感染科团队陪你走到最后，与你一起看EASL盛会的精彩落幕和未来展望！

未来之路：慢乙肝的联合治疗

来自美国洛杉矶的Norah Terrault教授分享了如何通过联合治疗来实现乙肝临床治愈。

目前可获得临床治愈的关键机制有三种，即以核苷类似物（NAs）、HBV衣壳组装调节剂（CAMs）为代表的抑制病毒复制，以siRNA为代表的降低病毒抗原载量和以干扰素（IFN）为代表的增强免疫应答，但目前上市且在临床上最常使用的是NA和peg-IFN，不少研究也提示了不同人群中联合治疗的获益。

随着CAM、小干扰RNA（siRNA）和除IFN以外的其他增强免疫应答的新药不断开发，现阶段研究也出现了针对NA+CAM、NA+siRNA、NA+CAM+siRNA、免疫增强药与其他一种及以上类型的药物联合使用等探索。

Terrault教授就这几种联合治疗模式分别进行了举例。IFN是三联治疗中最常用的“免疫增强药”，当与siRNA联合时可提高HBsAg下降幅度，但与其他类型药物联用时需注意使用时机和疗程，同时也需注意IFN的不良反应。传统抗病毒治疗药物NA与抗PD-1联合时可实现HBsAg消失，特别在基线HBsAg低水平患者。此外，NA和siRNA联用对基线HBsAg低水平患者也十分有效，可以获得临床治愈。CAM和NAs的组合结果却不尽如人意，但可降低HBV RNA，且对HBeAg+也具有一定作用。

总之，随着乙肝的可选药物越来越多，我们对优化方案、提高临床治愈率的探索空间也更加广袤。

未来的降低肝癌之路：华山团队绿洲阶段性数据展示

本次EASL上还展出了华山张文宏教授团队关于“绿洲”项目的最新研究成果。

“中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目（简称‘绿洲’项目）” 是亚洲目前最大的前瞻性慢乙肝研究队列之一，旨在为慢乙肝患者探寻提高临床治愈、降低肝癌发生的最优路径，带来希望的绿洲，故名“绿洲”项目。

截至2022年10月，绿洲项目已完成3万例患者的全部入组，至今，“绿洲”项目已有部分患者完成120周随访。本次阶段性数据初步展示了聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）在降低肝癌发生率中的价值。

截至分析时，总共纳入24946例数据完整度和质量较好的患者（其余数据还在质控），其中17210例接受基于PEG IFNα的治疗，7736例接受NA治疗。在分析时间点，共有6978例患者完成了48周的随访，1963人完成96周随访。

该项研究主要有两点重要结论，一是无论表面抗原水平、无论治疗史，PEG-IFN治疗可能都有利于临床治愈的最终实现。因为对于低表面抗原人群，PEG IFNα毋庸置疑可以使较大占比的人群获得临床治愈（单药：28.0% - 33.3%；联合：18.1% - 28.6%）；而对于高表面抗原人群，此研究的数据提示两点：一是无论是否初治，PEG IFNα治疗后都能大幅度降低表面抗原的水平（单药：26.3-32.9%；联合：24.0-27.8%），二是PEG IFNα经治的低表面抗原人群，继续干扰素治疗后临床治愈比例相对较高（单药：33.3%；联合：18.1%）。结合二者，能够侧面显示高表面抗原人群通过延长和阶段性的干扰素治疗可以提高表面抗原转阴率，这也和我们APASL展示的1.5年阶段性数据是一致的。

另一个是目前的数据中，28例患者在18个月内发生肝癌。PEG IFNα组的累积肝癌发生率显著低于NA组。通过COX回归调整包括年龄、肝硬化状态和基线HBsAg水平在内的协变量后，两组间的差异仍然显著（p < 0.0001），与NA治疗相比，PEG IFNα治疗组发生肝癌的HR为0.153。这说明尽管目前随访时程有限，当前数据已初步显示出PEG IFNα在降低肝癌发生率中的作用。 

从现在到未来：终末期肝病的日常管理和治疗探索

本次专题会讲者以定居于维也纳并在此创造众多著名作品的音乐家贝多芬的故事作为开场：贝多芬的肝脏病理报告揭示了他的死因可能与酒精性肝硬化和乙肝病毒感染有关，由此引出了肝硬化和肝衰竭管理的重要性。

专题会先后由多位学者带来讲解，荷兰学者Minneke Coenraad带来关于肝硬化患者日常管理及临床研究相关内容的见解，探讨了现在如何对肝硬化患者进行分层、肝硬化在世界各地的主要病因差异、慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义和分类等内容，并强调了预测肝硬化患者死亡风险的重要性。

此外，报告还讨论了肝硬化进展的生理机制，以及通过个体化治疗来改变疾病进程的可能性。最后，报告还提出了未来需要解决的问题，包括寻找更好的预测因子、改进病理理解以及个体化和分层治疗的发展。

匈牙利学者Maria Papp讲解了关于白蛋白在肝硬化治疗中的作用，以及探究生物标志物对肝硬化患者的代谢失调和治疗反应的预测作用。

报告中指出，在肝硬化患者中白蛋白合成受损、功能下降，并可能增强全身炎症反应。长期补充白蛋白可以预防肝硬化患者病情的恶化，但目前缺乏预测患者对长期白蛋白治疗反应的工具。

报告介绍了“MICROB-PREDICT”研究项目，旨在通过研究白蛋白与微生物群的相互作用，分析微生物群基础生物标志物来预测肝硬化患者的代谢失调和治疗反应。该项目还将进行临床试验，验证这些生物标志物的预测能力，并为个体化医学提供指导。希望通过这个项目实现更加个体化的肝硬化治疗，减少并发症发生，提高患者的生存率。

意大利学者Paolo Caraceni讲述了欧盟资助的项目——The DECISION project。该项目由来自10个欧洲国家的21个机构组成，由Cliff Foundation于2019年发起，旨在应对复杂疾病的组合疗法的系统方法。

报告提到了项目的主要要求，包括大规模的患者临床数据和生物样本，现代技术分析这些生物样本以及将临床数据与新的分子数据整合以识别新的生物标志物和市场上已有药物的组合疗法。

讲者介绍了系统医学的研究方法，以及项目中的一些初步结果和未来计划。整个报告强调了团队合作、系统医学研究和改善肝硬化患者管理的重要性。

德国学者Cornelius Engelmann教授作为A-TANGO联盟代表，向大家介绍了A-TANGO这个旨在解决慢加急性肝衰竭（ACLF）有效治疗问题所成立的联盟，并开发了一种基于已有药物再利用策略的治疗方案——TAK-242（TLR4抑制剂）和G-CSF联用，通过减少炎症反应和提高再生能力，改善动物模型中的器官损伤和炎症反应，进而增强治疗效果。

报告中指出，近年来，新的治疗方法不断涌现，加速了慢加急性肝衰竭的治疗领域的发展。然而，将新的治疗方案从临床前阶段转化到人体实验阶段的过程中，仍然存在许多失败的例子。因此，讲者强调了从过去的失败中汲取教训的重要性，包括更好地理解疾病本身、重新定义患者群体，以及借鉴其他类似项目的经验。

闭幕式——以终为始

尾声将至，大会进入到荟萃总结环节（Wrap up session），和大家对不同主题进行了总结及优秀幻灯回顾。

本次EASL精选的“病毒性肝炎”部分，Eleanor Barnes教授首先表示，460页PDF中超过250页摘要与病毒性肝炎有关，其中主要为HDV和HBV治疗、包括scRNA测序及FNA等技术和HEV，今年HCV的内容相对较少。

随后主要对治疗部分进行了展示，各种新药的应用和联合治疗的数据还是让人期待的，比如Bepirovirsen、VIR-2218+VIR-3434、VIR-2218+peg-IFN等都展示了良好的HBsAg转阴效果。

目前看来新型治疗方法仅针对基线HBsAg低水平患者有用，同时HBsAg是否为临床治愈的正确标志物也是未来值得探讨的内容。

本次EASL精选的“肝脏肿瘤”部分由Pierre Nahon教授进行了总结，他表示HCC领域进展速度非常快，今年的EASL上从不同方面对HCC领域进展进行了展示。

Nahon教授不仅展示了今年热门的酒精性脂肪肝研究内容，还对早期HCC监测阐述了想法。他认为提高HCC监测除了需考虑科学数据，还应将临床和经济都纳入考量，此外确诊早期HCC的生物标志物也许为临床3期研究进一步验证其长期效果。

目前针对HCC的免疫治疗在HCC所有分期中正在进行研究，大量学者也将目光放在了人工智能和高通量分析引用与治疗监测中。

至此，2023EASL圆满落幕。2024EASL将在意大利米兰举行，让我们带着今年的收获，继续迈出肝病探索的脚步。明年米兰再见！