▎药明康德内容团队编辑（来源：深圳先进技术研究院）
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的缺失，并伴有α-突触核蛋白（α-Synuclein, α-Syn）在路易小体中的积累。作为帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等神经退行性疾病的关键致病蛋白，α-Syn是帕金森病成像诊断中颇有价值的成像靶点。由于帕金森病患者脑内α-Syn聚集物密度低于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者脑内Aβ和Tau聚集物密度，开发α-Syn的特异性PET示踪剂更具挑战性。迄今为止，全球尚未发现可应用的α-Syn PET示踪剂。近日，深圳理工大学（筹）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原美国埃默里大学终身教授）团队在《细胞》（Cell）发表了最新成果。该团队首次发现一种颇具前景的新型PET示踪剂——[18F]-F0502B，可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞α-Syn。该成果推进了传统手段诊断帕金森病的研究进展，使得帕金森病的早期精确诊断成为可能。为了探寻能够特异性识别α-Syn的小分子化合物，叶克强团队通过对α-Syn结合配体的研究，发现了一些共同的分子结构特征，据此筛选并合成了一系列分子衍生物，并进行了体外α-Syn、Aβ和Tau纤维结合实验。该团队通过有机合成进一步优化了顶层结构骨架，进一步利用含有路易小体、富含Aβ和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结的小鼠脑切片进行结合分析。该工作得到了一种新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。进一步，研究团队通过冷冻电镜确定了α-Syn原纤维结合F0502B的复合物的原子结构，并观察发现了运用氟-18放射同位素标记的小分子化合物以高亲和力和高选择性结合了α-Syn原纤维。▲F0502B结合α-Syn原纤维复合物的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[2]）在进一步的验证实验中，叶克强团队鉴定了这种新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）与α-Syn纤维的特异性结合高于Aβ和Tau纤维，并能够选择性标记人体PD样本中的α-Syn聚集物。此外，恒河猴PD模型体内PET显像显示[18F]-F0502B能特异性识别其体内的α-Syn聚集物。同时，在两种非人灵长类PD模型中，聚集的α-Syn水平可能随着时间的推移而增加，导致PET特异性结合信号的升高。综上，本研究针对放射性配体的开发为α-Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了颇有前景的先导化合物[18F]-F0502B，在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息，可在不同的突触核蛋白病中有成像应用，有望显著提升帕金森病的早期精准诊断，并可成为纵向评估靶向α-Syn疾病修饰疗法的靶标监测关键指标。深圳理工大学（筹，简称深理工）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原埃默里大学终身教授）、上海交通大学Bio-X研究院李丹教授和武汉大学人民医院张振涛教授为本文通讯作者，中国人民解放军空军军医大学项捷博士（前埃默里大学叶克强课题组博士后）、上海交通大学Bio-X研究院陶友琦和前叶克强课题组Yiyuan Xia为本文共同第一作者。
[1] 新型示踪剂可特异识别帕金森病重要致病蛋白. Retrieved July 10, 2023 from http://www.cas.ac.cn/syky/202307/t20230710_4928253.shtml[2] Jie Xiang et al., Development of an α-synuclein positron emission tomography tracer for imaging synucleinopathies. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.004本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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