糖尿病最常见的慢性并发症怎么治？袁慧娟团队等发现：从肠道菌群入手

▎药明康德内容团队编辑

糖尿病患者血糖控制不佳，会影响到全身各个脏器，引起多种并发症。其中，糖尿病周围神经病变（DSPN）是最常见的糖尿病慢性并发症。其致残率高，发病机制复杂，干预措施有限，因此迫切需要进一步揭示DSPN的机制，寻找治疗新靶点。

2023年7月13日，一项发表于《细胞》子刊Cell Metabolism的最新研究成果发现了肠道菌群与DSPN之间的因果关系，并通过随机对照试验研究论证了菌群移植治疗DSPN的新策略。河南省人民医院袁慧娟教授、上海交通大学张晨虹研究员与赵立平教授、南京医科大学第二附属医院张发明教授为该研究的共同通讯作者，河南省人民医院杨俊朋与杨雪丽、上海交通大学吴国军为共同第一作者。

研究团队首先从临床现象出发，比较了DSPN患者与糖尿病（DM）患者及健康个体肠道菌群特征的差异，发现DSPN患者肠道菌群中产短链脂肪酸（SCFA，例如丁酸）的扩增子序列变异（ASVs）水平下降，产脂多糖（LPS，例如内毒素）的ASVs水平升高。

研究人员利用遗传性糖尿病模型（db/db）小鼠开展了粪菌移植实验。在清除小鼠自身的肠道菌群后，研究人员将DSPN患者、DM患者及健康对照个体的肠道菌群分别移植到小鼠体内，构建人源化菌群小鼠模型。结果发现，移植了DSPN患者菌群的小鼠由于肠屏障功能受损、抗原负荷及系统炎症反应更严重，因此出现了更严重的周围神经病变表型。

这一结果表明，失调肠道菌群在促进DSPN发生发展中有因果贡献，肠道屏障功能障碍、抗原负荷及全身炎症反应加重可能是肠道菌群介导DSPN发病的潜在机制。

图片来源：123RF

基于机制研究的新发现，课题组进一步开展了临床治疗研究，通过随机、双盲、安慰剂对照试验，招募三个月以上常规治疗无效的难治性DSPN患者进行菌群移植治疗。结果显示，与安慰剂组相比，将健康供体的肠道菌群移植给DSPN患者后，DSPN患者的神经病变显著改善。

通过对供体菌群移植物及受体移植前后菌群进行宏基因组测序，并组装高质量肠道细菌基因组，研究发现菌群移植显著改变了DSPN患者肠道菌群结构。与周围神经病变症状改善相关的肠道细菌通过丰度共变化分析划分不同生态功能群（guild），发现产丁酸的guild 1的增加和携带更多有害功能基因的guild 2的减少，可能通过修复肠道屏障功能、减轻全身炎症反应，从而改善DSPN。

当移植物和DSPN患者移植前菌群之间肠型相匹配时，移植后患者肠道中guild 1和guild 2的变化更明显，DSPN相关症状的改善也更显著。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

综上所述，该研究通过“临床现象-机制研究-临床治疗”，揭示了肠道菌群对DSPN发病的因果贡献，为以肠道菌群为靶点治疗DSPN提供了临床证据。

近年来，袁慧娟教授课题组一直聚焦于肠道微生态与糖尿病等代谢性疾病领域的研究，系列成果此前已发表于Diabetes Care、Microbiome、mBio、Frontiers in Immunology、JCEM等杂志。