急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最为常见的白血病类型。随着治疗手段的进步，初诊ALL 患儿的生存率有所改善，但仍有15–20% 的患儿会出现复发。其中，儿童、青少年和年轻成人急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者首次复发后预后较差，5年总生存率（OS）仅为35%–50%。
首次复发的B-ALL可根据不同预后分为低危、中危和高危三类。复发距诊断时间、复发部位及微小残留病（MRD）是预测患者预后的重要因素。初诊后 ≥36个月后出现骨髓（BM）复发（伴或不伴髓外 [EM] 复发），或初诊后 ≥18个月后出现单独髓外（IEM）复发，或在再诱导治疗后MRD<0.1% 的患者一般被认为是低危患者。贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是一种靶向CD19和CD3的双特异性抗体，已获美国 FDA 批准用于治疗成人和儿童复发或难治性 B-ALL，其用于治疗 MRD 阳性（≥0.1%） B-ALL 的适应证也获得了加速审批。儿童肿瘤协作组（COG）AALL1331 试验是支持贝林妥欧单抗用于B-ALL治疗适应证获批的确证性试验之一，旨在进一步探索贝林妥欧单抗是否可以增加首次复发的儿童、青少年和年轻成人 B-ALL患者的无病生存率（DFS）和 OS。此前，AALL1331 试验中中危和高危患者的结果已在 JAMA 发表，其结果显示相较于标准化疗，贝林妥欧单抗治疗可显著提高此类患者的 OS且毒性更低。近日，Laura E. Hogan 和 Mignon L. Loh 团队在 Journal of Clinical Oncology 发表了题为 Children's Oncology Group AALL1331: Phase III Trial of Blinatumomab in Children, Adolescents, and Young Adults With Low-Risk B-Cell ALL in First Relapse 的文章。该文章报告了AALL1331 试验中低危患者的结果，结果显示，对于出现 BM±EM首次复发的患者，贝林妥欧单抗可显著提高其DFS和OS，给这部分患者的标准治疗带来了革新。
AALL1331研究于2014年1月至2019年9月间纳入661例1~30岁的首次复发B-ALL患者。经过4周再诱导治疗后，研究人员将255例被判定为低危的患者随机分配至贝林妥欧单抗组（n=127）接受贝林妥欧单抗及化疗交替治疗，或化疗组（n=128）接受单独化疗（图1）。中位随访时间为3.5 年。
研究显示，在全部低危患者中，贝林妥欧单抗组和化疗组患者的4年DFS（61.2% vs. 49.5%, P=0.089）和4年OS（90.4% vs. 79.6%, P=0.11）并无显著差异。不过，若根据首次复发部位将这些低危患者分组，在174例出现BM±EM复发的患者中，贝林妥欧单抗组的4年DFS（72.7% vs. 53.7%, P=0.015）和4年OS（97.1% vs. 84.8%, P=0.020）较化疗组显著更高（图2）。此外，多因素Cox回归分析显示，在出现BM±EM复发的患者中，除贝林妥欧单抗治疗（HR=0.55, 95% CI：0.3–0.99，P=0.023）之外，患者入组时年龄、首次复发距诊断时间及研究中第1个周期再诱导治疗结束时的MRD水平亦与患者 DFS 显著相关（图3）。
图3：出现BM±EM复发患者DFS的 Cox 回归分析对于出现IEM复发的患者，贝林妥欧单抗组和化疗组患者的4年DFS（36.6% vs. 38.8%, P=0.62）和4年OS（76.5% vs. 68.8%, P=0.53）则无统计学差异。其中，出现单独中枢神经系统复发的患者不论接受贝林妥欧单抗及化疗治疗还是单独化疗治疗，4年DFS（24.7% vs. 24.0%, P=0.47）和4年OS（75.0% vs. 60.3%, P=0.34）均不佳。安全性方面，贝林妥欧单抗在首次复发低危 B-ALL患者中耐受性良好。相较于接受了3个周期单独化疗后的化疗组患者，接受共3个周期贝林妥欧单抗及化疗后，贝林妥欧单抗组患者中3–5 级不良事件的发生率显著更低。治疗期间，所有贝林妥欧单抗相关不良事件均可逆，仅有2例由于贝林妥欧单抗相关不良事件导致的试验终止。综上所述，该研究结果显示，对于出现BM±EM首次复发的低危儿童、青少年和年轻成人 B-ALL患者，贝林妥欧单抗可显著改善其DFS和OS，且安全性良好，有望成为这部分患者新的标准治疗。然而，对于出现单独中枢神经系统首次复发的低危患者，目前仍需探索更有效的治疗方法。本期很高兴邀请到曾共同合作制作科普绘本《小宇康复记》的公益伙伴团队，参与儿童肿瘤前沿的系列论文编译。
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降低这类儿童急淋白血病化疗强度，疗效出色，副作用更小
*本文由深圳市拾玉儿童公益基金会“儿童肿瘤前沿”团队编译或约稿，文中图表均源引自文献原文。本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。如需转载，请留言或联系[email protected]。本文旨在分享儿童肿瘤科研前沿成果，不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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Purpose: Blinatumomab, a bispecific T-cell engager immunotherapy, is efficacious in relapsed/refractory B-cell ALL (B-ALL) and has a favorable toxicity profile. One aim of the Children's Oncology Group AALL1331 study was to compare survival of patients with low-risk (LR) first relapse of B-ALL treated with chemotherapy alone or chemotherapy plus blinatumomab.Patients and methods: After block 1 reinduction, patients age 1-30 years with LR first relapse of B-ALL were randomly assigned to block 2/block 3/two continuation chemotherapy cycles/maintenance (arm C) or block 2/two cycles of continuation chemotherapy intercalated with three blinatumomab blocks/maintenance (arm D). Patients with CNS leukemia received 18 Gy cranial radiation during maintenance and intensified intrathecal chemotherapy. The primary and secondary end points were disease-free survival (DFS) and overall survival (OS).Results: The 4-year DFS/OS for the 255 LR patients accrued between December 2014 and September 2019 were 61.2% ± 5.0%/90.4% ± 3.0% for blinatumomab versus 49.5% ± 5.2%/79.6% ± 4.3% for chemotherapy (P = .089/P = .11). For bone marrow (BM) ± extramedullary (EM) (BM ± EM; n = 174) relapses, 4-year DFS/OS were 72.7% ± 5.8%/97.1% ± 2.1% for blinatumomab versus 53.7% ± 6.7%/84.8% ± 4.8% for chemotherapy (P = .015/P = .020). For isolated EM (IEM; n = 81) relapses, 4-year DFS/OS were 36.6% ± 8.2%/76.5% ± 7.5% for blinatumomab versus 38.8% ± 8.0%/68.8% ± 8.6% for chemotherapy (P = .62/P = .53). Blinatumomab was well tolerated and patients had low adverse event rates.Conclusion: For children, adolescents, and young adults with B-ALL in LR first relapse, there was no statistically significant difference in DFS or OS between the blinatumomab and standard chemotherapy arms overall. However, blinatumomab significantly improved DFS and OS for the two thirds of patients with BM ± EM relapse, establishing a new standard of care for this population. By contrast, similar outcomes and poor DFS for both arms were observed in the one third of patients with IEM; new treatment approaches are needed for these patients (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02101853).DOI: 10.1200/JCO.22.02200
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