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司美格鲁肽别嚣张，替西帕肽即将冲击减肥王座

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司美格鲁肽无疑是当下的减肥王者。翻开社交媒体，很容易找到各种司美格鲁肽种草。不过有一个新药——礼来的tirzepatide，替西帕肽，用于2型糖尿病的商品名为Mounjaro，即将向司美格鲁肽的王者地位发起强烈冲击。
7月27日，礼来又公布了替西帕肽的两个肥胖症三期临床试验——SURMOUNT-3与SURMOUNT-4达到终点。如今Mounjaro在美国仅获批用于2型糖尿病，但也已经流行得让四个剂量（7.5，10，12.5与15mg）上了FDA的药品紧缺名单。不出意外的话，今年替西帕肽就会获得FDA的减肥适用症批准，减肥王座之争可以说是一触即发。
司美格鲁肽的减肥三期临床临床试验均以STEP为名，取巧“步伐”，后来者替西帕肽的减肥临床试验均以SURMOUNT为名，“超越”，寓意也是再明显不过。今天我们就来看看替西帕肽的SURMOUNT，超越之路。
至今公布结果的SURMOUNT试验共有4项，其中SURMOUNT-1具体数据已于2022年发表于《新英格兰医学杂志》，2-4则在今年刚公布。
大家可能会好奇，同一个减肥药需要做那么多个临床试验吗？其实每一个SURMOUNT都对应了不同人群，尝试回答减肥过程中的不同问题。也就是希望通过全方位的验证来做到全方位的超越。
先看SURMOUNT-1，这是替西帕肽减肥的开山之作，招募人数达到了2539人。既然是开山之作，那么就要从最基础的问题答起：在肥胖症患者中能否有效减重以及用多大剂量来减重。
该试验中，BMI大于30或者大于27但有至少一项肥胖相关基础疾病的受试者随机分入四组：安慰剂，5mg，10mg与15mg用药组。其中最高剂量15mg需要20周的剂量爬升，加上该试验主要终点稳定剂量用药一年后的减重状况，因此整个试验是看随机入组72周后的结果（保证最高剂量组有20周剂量爬升+52周稳定用药）。
SURMOUNT-1的结果显示，平均体重104.8千克的受试者，72周后，5mg组平均减重15.0%，10mg组19.5%，15mg组20.9%，而安慰剂组仅3.1%。
SURMOUNT-1对标的是司美格鲁肽的STEP-1，后者也是招募BMI30以上或者27以上有肥胖相关疾病，比较2.4mg与安慰剂。入组68周后（16周的剂量爬升+52周的稳定用药），基线体重105.4千克的司美格鲁肽组平均减重14.9%，安慰剂组减重2.4%。
SURMOUNT-1显示10与15mg超越司美格鲁肽（2.4mg为现在获批的司美格鲁肽减肥剂量）没问题后，替西帕肽也聚焦到这两个剂量。
SURMOUNT-2就是如此，这是针对肥胖的2型糖尿病患者。为什么要专门做2型糖尿病的减肥试验？因为有2型糖尿病的肥胖症患者对减重治疗的反应更不稳定。为了获得更全面的减肥证据，就需要针对2型糖尿病患者做单独的临床试验。
SURMOUNT-2招募了938名BMI在27以上的2型糖尿病患者，平均体重100.7千克，随机接受安慰剂，10mg或15mg的替西帕肽，试验终点仍是72周后（20周剂量爬升+52周稳定剂量用药）的体重变化。
根据今年4月礼来公布的新闻稿，10mg组减重12.8%，15mg组14.7%，安慰剂组是3.2%。
SURMOUNT-2对标司美格鲁肽的STEP-2，后者比较了68周（16周剂量爬升+52周稳定剂量）1mg（2型糖尿病治疗的获批剂量）或2.4mg司美格鲁肽与安慰剂在二型糖尿病肥胖症患者中的减重作用。结果基线体重约100千克的受试者，1mg司美格鲁肽减重6.99%，2.4mg减重9.64%，安慰剂组3.42%。
替西帕肽继续占优。
上述SURMOUNT-1和2，STEP-1和2，都是在加入饮食控制和运动的情况下用药（安慰剂组也有饮食控制和运动，否则哪凭空来的3%左右的减重）。那么问题来了，如果有人已经通过管住嘴、迈开腿，减掉了一点体重，还能不能通过替西帕肽这类减肥针进一步减重呢？
于是就有了SURMOUNT-3，在这个试验里，受试者先进行12周的强化减肥——减少热量摄入外加运动，之后再随机分配到安慰剂组或替西帕肽用药组，用药72周后，看看体重变化。
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附图. SURMOUNT-3试验设计
在SURMOUNT-3里，不再有不同的替西帕肽剂量组，而是采用了最高耐受剂量的概念，如果能耐受15mg，那就爬升到15mg，如果耐受不了，就用10mg。根据7月27日的新闻稿，平均体重109.5千克的受试者，12周强化减肥训练后，平均减重6.9%。之后使用替西帕肽的受试者，72周后进一步减重21.1%，从开始强化减肥算起共减重26.6%，安慰剂组则增重了3.3%（从强化减肥算起估计减重幅度不到4%）。
司美格鲁肽也做过一个类似的试验，STEP-3，该试验里受试者先接受8周的强化减肥（每天摄入1000-1200卡的食物，看着这卡数就觉得饿），接下来68周改为1200-1800卡，同时分别接受2.4mg司美格鲁肽或安慰剂。此外受试者还会有运动建议，从最初每周100分钟增加到200分钟。经过这68周治疗后，司美格鲁肽组平均减重16%，安慰剂组是5.7%（管住嘴、迈开腿一年，就这Image）。
STEP-3与SURMOUNT-3设计不尽相同，不过从强化减肥后继续减21.1%以及总共减26.6%的数据看，仍是替西帕肽占优。
证明完管住嘴、迈开腿后用减肥针仍能起效后，还有一个问题就是停药后会如何。当然，这么问对药企来说显得不太积极，需要换个问法：相比用了一段时间后停药，持续用药能不能带来更持久的减重效果。
这也是SURMOUNT-4要回答的问题。该试验还是用最大耐受剂量，受试者根据耐受情况用10或15mg替西帕肽，所有受试者先用上36周（其中20周剂量爬升），之后随机分配，一半受试者转用安慰剂，一半继续用药，一年（52周）后看体重变化，设计如下图：

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在36周均使用替西帕肽的时期，受试者平均减重21.1%，之后继续用替西帕肽的受试者一年后进一步减重6.7%，不过转到安慰剂组的增重14.8%（安慰剂组的人估计很崩溃）。
司美格鲁肽也有一个极为类似的试验STEP-4，不过它的共同使用司美格鲁肽时期是20周：
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继续用司美格鲁肽的，获得了进一步减重，转到安慰剂的开始了恢复身材的旅途。
礼来和诺和诺德（司美格鲁肽的制造商）对这一现象的解读出奇一致：长期使用这类药物可以获得进一步以及持久的减肥效果。其实我觉得这得话分两头，长期使用确实会比短期使用获得更好的效果，也能维持长久的减重表现，但另一方面，停药后会反弹也是不可忽视的现实。
总的来说，SURMOUNT-1-4与STEP-1-4有很多相似的设计理念，都是从各个角度来验证替西帕肽、司美格鲁肽的减肥作用。两个药都表现出了极为惊人的有效性，安慰剂组的表现也展现了在肥胖症患者中，仅靠管住嘴迈开腿效果真的非常微弱。

我把SURMOUNT与STEP-1-4的主要结果做了个表格比较：

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SURMOUNT与STEP在具体设计上有一些差异，比如SURMOUNT规定女性招募不超过70%，让受试者中男性比例更高，另外南美等地试验中心的加入也让SURMOUNT的种族多样性更高。
这些差异让SURMOUNT与STEP无法简单比数字。可是整体趋势非常明确：替西帕肽对当下批准的司美格鲁肽2.4mg减肥剂量来说，应该具有明显优势。
因此，一旦替西帕肽获得减肥适用症的批准，极有可能会很快成为最受欢迎的减肥针，限制因素恐怕只会是产量。
SURMOUNT的故事没有终止于4。礼来在今年4月悄悄开始了一项计划招募700人的SURMOUNT-5，头对头比较替西帕肽与司美格鲁肽的减肥作用，预计2024年末完成。
能开展头对头的SURMOUNT-5，可见礼来对替西帕肽打赢司美格鲁肽极有信心（目前未公布该试验是检测优效还是非劣性，但很难想象到这份上礼来会去做个非劣性），也算是下定决定一定要真的SUEMOUNT（超越）司美格鲁肽。
话说进这SURMOUNT-5试验真是稳赚不赔，要么免费用司美格鲁肽一年多，要么用减肥极有可能更强的替西帕肽一年多。
要开始SURMOUNT-5了，那有STEP-5吗？有的，已经完成了，是司美格鲁肽减肥两年的试验：

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2.4mg司美格鲁肽两年，105.6千克基线体重的受试者，减重15.2%，安慰剂组接受饮食运动指导两年，减重2.6%。不过，面对咄咄逼人的替西帕肽，仅凭研发早获得的更长跟踪时间结果，司美格鲁肽是守不住最强减肥针的位子的。诺和诺德现在也开始做更高剂量的司美格鲁肽试验。
当然，替西帕肽与司美格鲁肽也只是减肥王者之争的开始，未来肯定还会有更多机理类似或有进一步改进的药物加入，就让我们拭目以待吧。

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参考资料

1.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23612

2.https://diabetes.medicinematters.com/semaglutide/obesity/quick-guide-step-trials/18854832

3.https://diabetes.medicinematters.com/tirzepatide/type-2-diabetes/a-quick-guide-to-the-surpass-and-surmount-trials/18478154

4.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/tirzepatide-demonstrated-significant-and-superior-weight-loss

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