疼痛

疼痛

万有

痛觉是人类最基本的感觉之一。我们每个人都体会过疼痛。被烫了，被扎了，磕碰了；牙痛，头痛，肚子疼……生活中遭遇疼痛的情形不胜枚举。在临床上，疼痛是许多疾病的重要信号，对提醒患者及时就医，有着积极的意义。在疼痛医学界，它被公认为是继呼吸、脉搏、血压、体温之后的第五个“生命体征”。

疼痛的定义：急性痛与慢性痛

你想过给疼痛下一个准确的定义吗？还真不容易。有一个国际学术组织，国际疼痛学会，将疼痛定义为：一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。从这里可以看出，疼痛包括了感觉、情绪和认知几种成分（图1）。（1）疼痛的感觉成分就是对刺激的性质、强度、位置和持续时间的辨别，比如你的手被针扎了，你知道是手而不是其他部位被扎了。（2）疼痛的情绪体验是遭遇疼痛刺激后出现的焦虑、厌恶、恐惧等负性情绪，你一定还记得被爸爸狠狠打屁股时的痛哭，这就是情绪的反应。（3）疼痛的认知成分指对痛觉的评价和动机等因素，理解起来稍微有点儿难度，其实在日常生活中经历过。例如，在接种疫苗时，小朋友受到家长、老师和同学们的鼓励，就会说“这不算什么，我勇敢，我不怕疼”，结果这位小朋友在接种疫苗时真的可以不哭不害怕。

图1  痛觉是多维度的感觉经验，包括三种成分，各成分之间相互影响[1]

出于不同的研究目的，可将疼痛分为不同的类型。临床上有一种非常有意义的分类是将疼痛分为急性痛和慢性痛。急性痛是与组织损伤相关信息的载体，传递机体即将面临和已经遭受的损伤信息，是一种不愉快的感觉以及情绪体验。也正是这些特点赋予了它具有报告外界伤害性信号、远离危险环境、保护机体的功能，是一种“有益的”痛、“好”痛。痛觉也是动物界首要的生存法则。比如，先天性无痛症患者，常常因为无痛而咬伤舌部甚至出现骨折和创伤等却不知道保护自己，严重者危及生命。但是，当损伤痊愈后痛觉依然存在，就发展成慢性痛了，此时的疼痛就失去了正常的保护功能，而成为影响人类健康的疾病，成为一种“有害的”痛、“坏”痛。

在临床上，急性痛在原发的损伤痊愈或修复之后会随之消失（如手术之后切口愈合后就不再有切口痛），但是慢性痛的情形却完全不同。在原发损伤即使完全痊愈或原发损伤并不明确（如幻肢痛）的情况下，疼痛依然持续。此时慢性痛自身已经成为患者最重要的问题，成为一个独立于原发疾病之外的疾病。慢性痛种类很多，常常根据病因分为慢性炎性痛、神经损伤之后的神经病理痛、癌症痛等。

就时程而言，临床上慢性痛是指持续三个月至六个月以上的疼痛，或者当原发病灶痊愈后疼痛仍然存在。常见的疾病有腰背痛、类风湿性关节炎、带状疱疹后遗痛、癌症痛以及肌纤维痛综合征等，主要的症状有自发性疼痛、痛觉超敏和异常痛（或触诱发痛）。自发性疼痛表现为随机性或持久性的烧灼痛、绞痛、抽痛；痛觉超敏是指对较弱的伤害性刺激产生较强烈的疼痛；异常痛则是对正常组织的一些非伤害性刺激，如轻触、温热等，引起病变区强烈疼痛。另外，在慢性痛的发展过程中，常常伴有焦虑和抑郁等情感障碍的症状。因此，慢性痛已经不是一种简单的症状，而是一种复杂的疾病。

疼痛发生的机制

疼痛感受器大多数分布在皮肤和所有内脏器官中，是游离的、具有分支的、无髓鞘（裸露的）或具薄髓鞘的神经末梢。痛觉感受器能被引起组织损伤的刺激所激活。强烈的机械刺激、温度过高、缺氧、某些引起组织损伤的因素都能使痛觉感受器兴奋。

当这些神经末梢被刺激之后，兴奋会沿着初级传入痛觉纤维进行传递。这些痛觉纤维可以分为两大类：粗的有髓鞘的A纤维和细的无髓鞘的C纤维。细的无髓鞘的C纤维和薄髓鞘的A_δ纤维传递外周伤害性刺激信号，在脊髓后角经过中间神经元第一次换元后，到达疼痛第二个重要中继站——丘脑（thalamus）；由丘脑发出的痛觉纤维到达大脑皮层第一体感皮层（SⅠ），形成我们感觉意识层面的痛觉。相对应地，几乎全部粗的有髓鞘的A_β纤维传递非伤害性刺激，他们大多分布在皮肤、关节和肌肉中。在正常情况下，这些大直径的感觉神经元不传递伤害性刺激。

图2  脊髓分层：显示后角内感觉神经纤维的换元

痛觉信息的传导实际上有两条通路，分别是内侧痛觉系统和外侧痛觉系统。这两条平行上传的通路，分别传递痛的感觉和痛的情绪信息（图2）。我们上面描述的通路是外侧痛觉系统。外侧痛觉系统是指从脊髓背角深层神经发出，经过丘脑外侧核群投射到躯体感觉皮层如初级感觉皮层（SⅠ）和次级感觉皮层（SⅡ）的通路，可能传导伤害性刺激的感觉信息。内侧痛觉系统是由脊髓背角浅层痛觉特异性神经元（NSN）发出，经由丘脑中线核群及髓板内核群投射到前扣带回（ACC）和岛叶（IC）的通路，可能传递伤害性刺激的情绪成分。内、外侧痛觉传导通路并不是独立存在、彼此分开的，而是相互交叉、互相联系的。背角浅层的神经元也会与丘脑外侧核群发生联系，一部分深层神经元也会投射到丘脑内侧核群的中央外侧核。除了在纤维上的联系，这两个系统功能上也是相互作用的。有实验表明，当丘脑外侧核群损毁后，患者对伤害性刺激的不愉快体验减轻。

当伤害性信息到达皮层以后，还通过一条间接皮层——边缘系统通路，将痛觉信号的感觉成分与整个身体状态的信息整合，参与痛的认知调节。这条通路从初级感觉皮层出发，经过次级感觉皮层和岛叶，到达边缘系统的杏仁核和海马结构。同时，还有另一个到边缘系统的直接通路，是指来自于脊髓背角的伤害性信息直接与下丘脑、杏仁核（AMYG）、基底神经节等边缘系统的脑区联系，可能参与痛觉的学习和记忆过程（图3）。

图3  痛觉传导通路[2]

ACC, 前扣带回；AMYG,杏仁核；HT, 下丘脑；MDvc, 丘脑中间背侧核腹尾侧部；PAG, 中央导水管周围灰质；PB,臂旁核；PCC, 扣带回后部（后扣带回）；PF, 前额叶；PPC, 后顶叶部；S1 and S2, 第一和第二体感皮层；SMA, 辅助运动区；VMpo,后和复合体的腹正中部； VPL, 丘脑腹后外侧核。

慢性痛时脊髓背角对疼痛刺激的学习记忆

在急性痛的传导中，脊髓背角就是一个“中继站”。外周的痛觉传导纤维，在这里进行第一次换元，继而这里的二级投射神经元投射到丘脑的腹后外侧核而传导到皮层的第一体感区。但是，在外周的痛刺激持续存在的情况下，第一级神经元与第二级神经元之间的这个换元突触的传递信息效能会逐渐加强，出现专业研究者所说的“长时程增强”（long-term potentiation, LTP）。这个LTP是脑内公认的学习记忆增强的细胞机制，由此我们认为，脊髓背角“记住”了外周持续的痛刺激，并对再次出现的痛刺激反应增强。有趣的是，我们传统的针灸疗法，能抑制脊髓背角的LTP并治疗慢性痛。

有实验间接提示，在慢性痛中记忆机制增强。然而，真正将记忆与痛觉联系在一起，或者对这种异常增加的痛记忆的机制还有待进一步研究。动物实验发现，当在前额叶内注射DCS（一种NMDA受体的部分激动剂）造成记忆减退时，慢性痛大鼠的痛强度减轻。有个案报道称，慢性痛病人在海马癫痫大发作后，其痛觉消失。这些结果提示，增强的记忆具有促进痛的作用。

慢性痛时有广泛的脑区参与

慢性疼痛具有主观感觉的特点，并伴有一些情绪认知，这说明痛觉尤其是慢性痛有脑的参与和调控。近年来无创性脑功能成像技术——正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）、功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）和脑电图（electroencephalogram，EEG）等的迅速发展，使得科学家们研究脑机制成为可能，并且取得了很大的进展。

综合现有的实验结果发现，参与痛觉信息处理的脑区主要有六个核团，分别是初级体感皮层、次级体感皮层、岛叶、前扣带回、丘脑和前额叶皮层（PFC）。这几个脑区由于总是在有痛感觉发生时而被激活，因此被称之为“痛矩阵”（pain matrix）（图4）。其中，外侧丘脑、初级和次级体感区主要参与痛的感觉辨别成分；岛叶、前扣带回和内侧丘脑则与痛的情绪和动机成分相关；前额叶皮层被认为是参与痛的认知和评价。另外还有一些脑区如基底节、小脑、杏仁核等核团也有激活。

研究还发现，慢性痛患者的大脑灰质容积减少。例如，慢性背痛患者新皮层的灰质密度减少，其中与慢性痛病程相关者主要是背外侧额叶皮层和右侧丘脑。纤维肌痛患者在多个脑区的灰质容积减少，并且随着病程的延长，灰质丢失也越多，主要发生在前扣带回、前额叶皮层、岛叶和环海马。进一步的研究提示，灰质萎缩的现象主要发生于与痛情绪和认知相关的脑区。例如，慢性纤维肌痛病人灰质纤维容积的变化与焦虑情绪有显著的负性相关。

图4 痛矩阵（pain matrix）图示[3]

由六个脑区组成。红色：第一和第二体感皮层；黄色：前扣带回；绿色：丘脑；橙色：岛叶（脑岛）；紫色：前额叶。

脑高级中枢对痛觉的下行调控：下行抑制通路与下行易化通路

20世纪60年代，我国科学家邹冈、张昌绍教授将微量吗啡注射到家兔第Ⅲ脑室和中脑导水管周围灰质区，观察到明显的镇痛效应，开启了吗啡镇痛和内源性镇痛系统的划时代研究。

脑干中线结构对脊髓背角神经元的痛觉传递具有调制作用。与脊髓向脑内痛觉信息的上行传递形成对照，这种调制系统被称为下行抑制系统。它主要由中脑导水管周围灰质（PAG）、脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群，LC）和延脑头端腹内侧核群（RVM，含中缝大核及邻近的网状结构）的神经元组成，它们的轴突经脊髓背外侧束下行至脊髓背角，对脊髓背角上传的痛觉信息传递进行抑制性调制，在脑干水平抑制三叉神经脊束核（相当于脊髓背角）痛神经元的活动。

特别指出，PAG在下行调制系统中至关重要。它除了直接接受来自脊髓的伤害性神经元传入之外，还接受来自脑区的广泛传入，如前额叶、岛叶、杏仁核、下丘脑、蓝斑核和脑桥网状核，因而高级中枢通过激活PAG介导镇痛效应。

除了下行抑制系统外，下行易化系统已引起人们的关注。下行易化系统被认为是一个不同于下行抑制系统而独立存在的机能机构。但是，这两大系统在解剖上并不是完全独立的（图5）。下行易化系统包括前扣带回、下丘脑、杏仁核、PAG、RVM、孤束核和背侧网状核等结构。

图5  内源痛觉调制系统示意图[4]

Cortex:皮层；Hypothalamus: 下丘脑；Amygdala: 杏仁核；PAG: 中脑导水管周围灰质；NTS: 孤束核；PBN:臂旁核；DRG:背根神经节；DRT: 背侧网状核; PN: 投射神经元；PAF: 初级传入纤维；NA: 去甲肾上腺素；5-HT: 5-羟色胺。

镇痛治疗的机制

临床上大约有三分之一的患者经受着慢性痛，患者的身心健康状况受到影响。现在对慢性痛的治疗包括控制原发病，施用阿片类镇痛药物、抗癫痫药物和抗抑郁药物以及心理治疗等措施，还有非药物疗法如针灸、神经电刺激，以及微创疗法、神经阻滞疗法等。这些治疗措施能一定程度地缓解疼痛，但不能完全控制慢性痛。

限于篇幅，这里不能对现有的临床上的疼痛治疗药物和措施进行综述，我们将从镇痛措施的不同机制进行介绍。

针对原发疾病的治疗包括促进伤口愈合、神经损伤之后使用神经营养因子促进神经再生与修复、消炎、排脓、热敷和理疗促进局部组织血液循环、切除肿瘤以解除肿瘤组织对神经的压迫、切除突触的椎间盘对神经的压迫等。中药中具有局部活血化瘀作用的膏药，大多具有此类局部消炎消肿的作用。

降低外周痛觉神经末梢和痛觉传导纤维的兴奋性的措施包括局部的消炎、采用局部麻药对支配局部组织的神经末梢和痛觉传导纤维进行封闭、冷敷以短暂麻痹神经末梢与神经纤维。

吗啡等μ型阿片受体激动剂具有抑制脊髓背角的痛觉传递的作用。比如，吗啡与脊髓背角突触后膜μ型阿片受体结合，从而选择性地抑制背角神经元的伤害性反应。

阻断脊髓背角向丘脑投射的痛觉传导束的治疗措施包括手术直接切断脊髓丘脑束。这种比较极端的治疗措施可治疗顽固性的疼痛，近年来兴起的脊髓电刺激可能也具有这类作用。

抗癫痫药与抗抑郁药物可抑制中枢神经元的过度兴奋性与抑郁情绪。抗癫痫药用于慢性痛的治疗，并不是说慢性痛时患者出现了癫痫，而是抗癫痫药抑制了脑内神经元过度兴奋的异常放电，而抗抑郁药正是通过改善患者的抑郁情绪以及尚未明确的其他中枢机制改善慢性痛。

五年前，我国卫生部批准，在二级以上医院成立了独立的疼痛医学科，主要的诊疗内容针对疼痛尤其是慢性痛。

作者：

万有，教授，科技部“973”项目首席科学家。北京大学神经科学研究所所长，北京大学神经生物学系主任，教育部和卫生部神经科学重点实验室主任。万有教授从事疼痛与镇痛机制的研究。他所领导的研究小组，阐明了HCN离子通道在慢性痛发生中的作用，率先发现辣椒素受体在慢性炎性痛中的作用与机制。他也是国际上针刺镇痛机制研究的主要学者之一。万有教授曾荣获“2008年国际疼痛学会疼痛研究杰出奖”。

参考文献及进一步阅读

1.Neugebauer V, Galhardo V, Maione S, et al. Forebrain pain mechanisms. Brain research reviews, 2009, 60: 226—242. 

2.Li Y, Cai J, Han Y, et al. Enhanced function of TRPV1 via up-regulation by insulin-like growth factor-1 in a rat model of bone cancer pain. European Journal of Pain, 2014, 18: 774—84

3.Li Z, Wang J, Chen L, et al. Basolateral amygdala lesion inhibits the development of pain chronicity in neuropathic pain rats. Plos One, 2013, 8: e70921. 

4.Liu F Y, Xing G G, Qu X X, et al. Roles of 5-HT receptor subtypes in the inhibitory effects of 5-HT on the C-fiber responses of the spinal wide dynamic range neurons in rats. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321: 1046—1053.

5.Millan M J. Descending control of pain. Progress in Neurobiology, 2002, 66: 355—474.

6.Moisset X, Bouhassira D. Brain imaging of neuropathic pain. NeuroImage, 2007, 37: S80—S88.

7.Price D D. Central neural mechanisms that interrelate sensory and affective dimensions of pain. Molecular interventions, 2002, 2: 392—403.

8.Xing G G, Liu F Y, Qu X X, et al. Long-term synaptic plasticity in the spinal dorsal horn and its modulation by electroacupuncture in rats with neuropathic pain. Experimental Neurology, 2007, 208: 323—332.

9.Yang F, Guo J, Sun W L, et al. The Induction of Long-Term Potentiation in Spinal Dorsal Horn After Peripheral Nociceptive Stimulation and Contribution of Spinal TRPV1 in Rats. Neuroscience, 2014, 269: 59—66.

10.刘风雨，邢国刚，曲晓秀，等. 下行易化系统及其参与神经病理痛的机制. 生理科学进展, 2008, 39: 101—104.

11.万有，刘风雨. 第八章下行抑制和易化系统//韩济生主编. 疼痛学（第一版）. 北京：北京大学医学出版社，2012.

12.万有，刘风雨. 急性疼痛早期治疗的必要性. 中国疼痛医学杂志,2011, 17: 2—5.

13.王静. 慢性痛发展过程中参与记忆的Gamma神经振荡同步性增强. 北京：北京大学神经科学研究所, 2010.

[1] 图1改编自Neugebauer V, Galhardo V, Maione S, et al. Forebrain pain mechanisms. Brain research reviews, 2009, 60: 226—242。

[2] 图3改编自Price D D. Central neural mechanisms that interrelate sensory and affective dimensions of pain. Molecular interventions, 2002, 2: 392—403。

[3] 图4改编自Moisset X, Bouhassira D. Brain imaging of neuropathic pain. NeuroImage, 2007, 37: S80—S88。

[4] 图5改编自Millan M J. Descending control of pain. Progress in Neurobiology, 2002, 66: 355—474。