全球每年新增胃癌患者达95.2万，其中69.1万为中远端胃癌（GA），26万为胃食管交界处癌（GEJA）。GA/GEJA早期不易被发现，约有70%的患者一经发现就处于局部进展或晚期不可手术切除的状态（主要为HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性GA/GEJA）。HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性GA/GEJA患者的标准一线治疗为铂类+氟嘧啶类化疗，如CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨），但患者总生存期（OS）通常难以超过1年。在化疗基础上联合PD-1单抗可一定程度提高疗效，但获益人群主要局限于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5的患者。总体而言，HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性GA/GEJA患者，尚存在巨大的未被满足的临床治疗需求。Claudin18.2（CLDN18.2）在近三分之一的GA/GEJA患者中高表达。不少专家认为，靶向CLDN18.2的个体化治疗或将是下一个消化系统恶性肿瘤研究的热点。近日，3期GLOW研究的中期分析结果全文发表于全球顶级医学期刊《自然-医学》（Nature Medicine）杂志。该研究证实，在CLDN18.2阳性、HER2阴性不可切除局部晚期或转移性GA/GEJA患者一线治疗中，靶向CLDN18.2的单抗zolbetuximab+CAPOX方案较CAPOX方案显著改善了患者无进展生存期（PFS）和OS，晚期胃癌患者有望迎来全新一线标准治疗方案！该文章的通讯作者为中山大学肿瘤防治中心院长、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长、GLOW研究全球首席研究者徐瑞华教授。CLDN18.2是一种细胞旁紧密连接结构中的膜蛋白，可在消化系统恶性肿瘤中异位激活并高表达，目前已经成为消化系统恶性肿瘤治疗中的一个极具前景的靶点。Zolbetuximab是一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体，可在CLDN18.2阳性GA/GEJA细胞中介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。GLOW研究是一项全球、随机化、双盲、3期研究，旨在针对未经治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性GA/GEJA患者，评估zolbetuximab+CAPOX或安慰剂+CAPOX一线治疗的疗效和安全性差异。研究在全球18个国家或地区、共166个中心纳入了507例患者，并按1:1的比例将其随机分配至zolbetuximab+CAPOX组（254例）或安慰剂+CAPOX组（253例），接受相应方案的一线治疗。研究主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的PFS；关键次要终点为OS；其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。分析结果显示，截至2022年10月7日，zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组患者PFS的中位随访时间分别为12.62个月和12.09个月；OS的中位随访时间分别为17.71个月和18.43个月。意向性治疗（ITT）人群中，主要终点和关键次要终点均取得了具有统计学和临床双重显著意义的阳性结果。具体而言：- PFS方面：zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组患者的中位PFS分别为8.21个月和6.80个月（HR=0.687；95%CI 0.544~0.866；P=0.0007）。相较于安慰剂+CAPOX组，zolbetuximab+CAPOX组患者的中位PFS显著延长，疾病进展风险降低了31.3%。Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组患者12个月的PFS率分别为35%和19%；24个月的PFS率分别为14%和7%。
- OS方面：zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组患者的中位OS分别为14.39个月和12.16个月（HR=0.771；95%CI 0.615~0.965；P=0.0118）。相较于安慰剂+CAPOX组，zolbetuximab+CAPOX组患者的中位OS显著延长，死亡风险降低了22.9%。Zolbetuximab+CAPOX组和安慰剂+CAPOX组患者12个月的OS率分别为58%和51%；24个月的OS率分别为29%和17%。
- 绝大多数关键亚组（无论患者年龄、性别、地区、转移数量、手术背景、Lauren分型等）均从zolbetuximab+CAPOX治疗中获益。
▲ITT人群的OS数据（图片来源：参考资料[1]）安全性方面，zolbetuximab+CAPOX组与安慰剂+CAPOX组最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为恶心（68.5% vs 50.2%）、呕吐（66.1% vs 30.9%）和食欲下降（41.3% vs 33.7%）；≥3级TEAEs发生率分别为72.8%和69.9%。Zolbetuximab+CAPOX组安全性总体可控可接受，大多数TEAEs易处理（如使用止吐药、中断剂量或调整输注速度）。总体而言，GLOW研究的结果表明，在CAPOX标准方案的基础上联合zolbetuximab进行一线治疗，不仅显著改善了CLDN18.2阳性、HER2阴性不可切除局部晚期或转移性GA/GEJA患者的PFS和OS，且未明显增加患者的毒副反应发生率。研究结果支持在GA/GEJA治疗前对患者的CLDN18.2表达情况进行常规检测，并将zolbetuximab+CAPOX方案作未CLDN18.2阳性、HER2阴性不可切除局部晚期或转移性GA/GEJA患者的潜在一线治疗标准方案。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Medicine官网阅读完整论文。[1] Shah, M.A., Shitara, K., Ajani, J.A. et al. Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02465-7免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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