能有这么多花样杀灭肿瘤？寻癌，抗癌一应俱全 | 近期癌症研究盘点

▎药明康德内容团队编辑
编者按：生命科学的基础研究进展不断涌现，为了更全面地展现最前沿的研究进展，我们将从不同主题出发，汇总顶级学术期刊的近期论文。本期，我们将带来 Nature 、 Science 、 Cell 三大刊及子刊近期在癌症领域的最新成果。

破解癌症治疗的抗性问题
免疫检查点抑制剂革新了癌症治疗，但是类似急性骨髓白血病（AML）的一些癌症类型对这一疗法容易产生抗性，使治疗效率降低。《细胞》研究指出，这种抗性可能来自于T细胞免疫逃逸，主要与I类主要组织相容性复合体（MHC-I）异常有关。通过CRISPR筛选，作者发现这种负面调控与其表面蛋白SUSD6有关，SUSD6会在AML中大量表达。 通过破坏这一蛋白，MHC-1表现恢复正常，可以重新抑制肿瘤生长。

▲研究发现免疫检查点抑制剂在一些肿瘤中效果不佳的原因 （图片来源：DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.016）
论文标题： A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.016
肿瘤带来的T细胞耗竭速度超快
最新发表在《自然-免疫学》的论文发现， T细胞耗竭在接触肿瘤的6-12小时内就会发生 。这些耗竭的T细胞不光在原有的宿主体内出现功能损伤，就算再把它提取出来输送到新的宿主体内同样还是功能受限，没有办法恢复。按照研究者的推测，T细胞的基因上可能出现了“印记”，即它们的基因表达被长期改变了。
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论文标题： Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division DOI: 10.1038/s41590-023-01578-y
阻止癌细胞恶性转变的药物
肿瘤细胞能通过上皮 - 间充质转化（EMT）改变细胞特征，这个过程是肿瘤发生和进展的关键驱动因素。 《自然》新研究发现，netrin-1在皮肤鳞状细胞癌（SCC）的原代小鼠模型中上调，表现出自发性EMT。 而在测试中，作者发现用 于临床试验netrin-1阻断剂 NP137 ，可以降低皮肤SCC中EMT肿瘤细胞的比例，减少肿瘤转移数量，并增加肿瘤细胞对化疗的敏感性 。 是一种潜在有效抑制肿瘤发展药物。
论文标题： Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer DOI: 10.1038/s41586-023-06372-2
全新指示癌症微环境的方式
即使相同的情况，癌症患者之间可能有不同的表现，比如肿瘤微环境会影响癌症进展，但患者之间的差异较大，因此治疗会产生效果差异。《科学》新研究分析了不同样本间的肿瘤差异。作者发现， CXCL9 和 SPP1 的表达水平，可以用于定义巨噬细胞极性的变化，这可以成为肿瘤微环境的一个关键指示特征 。 CXCL9 : SPP1 的比值还可以表征癌症中抗肿瘤免疫细胞的丰度，后续影响肿瘤控制或进展的通信网络调节，以及对免疫治疗的反应。
论文标题： CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers DOI: 10.1126/science.ade2292
可以用于检测肿瘤的细菌
通过细菌改造，科学家过去能使它们对特定代谢产物或病原体产生反应，并以此来检测疾病。《科学》的新研究将检测能力再次扩大，作者将一种名为贝氏不动杆菌的细菌改造后，它获得了检测人类DNA中特定突变的能力。将这些细菌改造成只有在摄取含有特定癌基因突变的DNA时，才能对一种特定药物产生抗性。通过从粪便中收集这些细菌，分析其在抗性培养基的存活状况，就能显示小鼠体内是否携带了肿瘤。

▲可以捕捉肿瘤信息的细菌探测器 （图片来源：DOI: 10.1126/science.adf3974）
更多阅读： 《科学》：新概念肿瘤检测器来了，精准提示患癌个体！你肯定想不到它帮了大忙 论文标题： Engineered bacteria detect tumor DNA DOI: 10.1126/science.adf3974
找不到来源的癌症有了预测工具
在所有癌症病例中，有3%~5%属于原发灶不明癌（Cancer of unknown primary, CUP），即无法追溯到肿瘤的原发部位。由于无法进行靶向治疗，CUP的结局普遍较差。在《自然-医学》的一项最新研究中，来自丹娜-法伯癌症研究院的科学家基于机器学习开发了一款癌症类型分类器（OncoNPC），利用肿瘤的基因测序数据进行训练后， OncoNPC在实践中能够以高置信度预测出41% CUP病例的肿瘤起源，使得能接受靶向治疗的CUP患者数量翻倍 。接下来，研究团队将在临床试验中进一步检验OncoNPC对患者结局的影响。
论文标题： Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary DOI: 10.1038/s41591-023-02482-6
有望对抗多种癌症的小分子
增殖细胞核抗原（PCNA）是一种存在于所有真核细胞中的蛋白质，在DNA合成和修复中发挥重要作用。来自希望城市癌症研究中心的研究团队在一篇《细胞-化学生物学》论文中发现，PCNA是癌细胞中核酸复制错误增加的潜在原因之一，而靶向PCNA的小分子抑制剂AOH1996可以在多种癌细胞系中抑制癌症生长。在对人神经母细胞瘤小鼠模型的实验中， AOH1996和伊立替康联合使用可为小鼠带来统计学上显著的生存获益 。因此，AOH1996具有开发为联合疗法以治疗多种癌症的潜力，其在人体中的效果仍需临床试验检验，称其为“能杀死所有实体恶性肿瘤的药物”显然为时过早。
论文标题： Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.07.001
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