编者按：“一次治疗，永久治愈”是众多患者的期待，也是科学家们不断追求的目标。而具有“一次治愈”潜力的细胞和基因疗法（CGT），成为备受关注的前沿方向。为了更全面地展现这一领域最前沿的研究动态，我们汇总了近一个月Nature、Science、Cell等顶级学术期刊在该领域的最新论文成果。酒精使用障碍已经在全球范围造成巨大的个人与社会负担，据估计全球每年有超过200万人死于与酒精相关的原因，大量寻求治疗的患者身陷戒酒-复发的反复循环中。一项发表于《自然-医学》的研究借助一种治疗帕金森病的基因疗法，有望实现酒精使用障碍的“一次治疗，终生治愈”。反复的酒精摄入会影响中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺释放，最终导致戒酒失败。研究团队使用腺相关病毒2型（AAV2）载体向VTA递送能增强多巴胺能神经元功能的人胶质源性神经营养因子（hGDNF）。在非人灵长类动物实验中，该疗法能有效逆转重复酒精摄入导致的多巴胺信号异常，在12个月的戒酒期间消除了重新饮酒行为。因此，该基因疗法为治疗酒精使用障碍并避免复发提供了潜在的策略。论文标题：GDNF gene therapy for alcohol use disorder in male non-human primatesDOI: 10.1038/s41591-023-02463-9干细胞疗法已经在多种癌症、免疫系统与血液疾病中得到应用，而一项发表于《细胞报告》的新研究表明，干细胞移植还可能成为治疗阿尔茨海默病的潜在疗法。▲研究示意图（图片来源：DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112956）研究团队借助对阿尔茨海默病小鼠模型的研究发现，造血干细胞和祖细胞的移植能有效缓解这些患病小鼠的多种症状，包括阻止记忆力下降、神经认知衰退，减少海马体与皮层中β-淀粉样蛋白斑块的沉积，部分保持血脑屏障的完整性。此外，干细胞移植还可能避免小胶质细胞增生与神经炎症。这项概念验证为基于干细胞移植的阿尔茨海默病治疗奠定了基础。论文标题：Rescue of Alzheimer’s disease phenotype in a mouse model by transplantation of wild-type hematopoietic stem and progenitor cellsDOI: 10.1016/j.celrep.2023.112956此外，另一项发表于《细胞-干细胞》的研究也提出了借助造血干细胞移植，恢复阿尔茨海默病小鼠神经功能的新策略。这项研究聚焦于Trem2基因，该基因的丢失会导致小胶质细胞功能受损，引起神经退行性病变。而通过系统性造血干细胞移植，可以重建Trem2基因突变的阿尔茨海默病小鼠的小胶质细胞功能，有望带来全新的治疗策略。论文标题：A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s diseaseDOI: 10.1016/j.stem.2023.07.006目前的基因疗法在治疗血液疾病时，需要在体外对患者的造血干细胞进行基因编辑再输回体内，为此患者需要接受大剂量的化疗或放疗。一项发表于《科学》的研究提出全新的体内基因编辑手段，有望省去这个痛苦的步骤。研究团队利用安装了“导航”抗体的脂质纳米颗粒包装基因编辑工具，就像注射mRNA疫苗一样，将mRNA送入小鼠体内，成功实现了在体直接编辑造血干细胞。在体外测试中，该工具能使有缺陷的镰刀状血细胞几乎完全消失，达到功能性治愈的水平。作者期待，该策略能扩大基因疗法的使用范围，让更多患者获益。论文标题：Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancerDOI: 10.1038/s41586-023-06372-2CAR-T细胞疗法是极具潜力的肿瘤治疗手段，但接受治疗时，肿瘤细胞常常能免疫逃逸，一个重要原因便是CAR-T细胞会发生胞啃作用，即淋巴细胞通过免疫突触从抗原递呈细胞上“啃”下一部分表面分子，导致肿瘤抗原丢失，影响治疗效果。在一项发表于《自然-免疫学》的研究中，斯坦福大学陈斯迪教授团队发现，将细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）的细胞质尾融合到CAR-T细胞的C末端上，可以显著抑制胞啃作用。其中，CAR-T细胞与2个细胞质尾融合时，效果更加持久。在白血病模型中，这种重编程策略显示出出色的抗肿瘤效果，为工程化改造治疗性T细胞提供了独特策略。论文标题：CTLA-4 tail fusion enhances CAR-T antitumor immunityDOI: 10.1038/s41590-023-01571-5另一项发表于《自然-生物医学工程》的研究关注了CAR-T细胞的递送问题。目前通过病毒递送CAR-T细胞的过程可导致随机的基因组整合，效率低并可产生毒性。因此，电转递送等非病毒递送成为研究者关注的新策略。武汉大学的研究团队在最新研究中提出，cGAS-STING介导的免疫通路对于电转诱导的原代T细胞死亡起着关键作用，通过优化电转缓冲液，能够降低cGAS-STING的激活程度。由此制备的CAR-T细胞数量更多，杀灭肿瘤的活性也更高。该研究开发了一种准确、高效且安全的递送方法，为非病毒递送构建CAR-T的临床转化研究奠定基础。论文标题：Enhancement of the viability of T cells electroporated with DNA via osmotic dampening of the DNA-sensing cGAS–STING pathwayDOI: 10.1038/s41551-023-01073-7NPHS2基因的突变是儿童患上遗传性肾病综合征的最常见原因，这种突变会损害肾脏的足细胞，破坏肾脏的过滤能力。目前，尚未有针对这类疾病的靶向疗法。最近，一项发表于《科学-转化医学》的研究提出了一种通过腺相关病毒载体来修复NPHS2突变的潜在疗法。研究团队构建并筛选了一种腺相关病毒（AAV）载体，可以在实验室中转导人类足细胞。基于该工具，研究团队设计的基因疗法可以在遗传性肾病小鼠模型中改善肾功能标志物，延长了生存期。这项实验也说明，足细胞可以成为基因疗法开发的靶点。▲AAV载体可以转导足细胞（图片来源：Jack Tuffin）论文标题：Adeno-associated virus gene therapy prevents progression of kidney disease in genetic models of nephrotic syndromeDOI: 10.1126/scitranslmed.abc8226在对抗肿瘤细胞时，T细胞通常只能识别和靶向单一的肿瘤抗原，因此容易错过肿瘤。最近，一篇《细胞》论文展示了一种能够识别多个肿瘤抗原的“超级”T细胞。这种全新细胞的发现，始于一次肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法临床试验。研究团队发现，部分患者实现了肿瘤的完全清除，从他们的血液中提取的杀伤性T细胞可以精准区分健康细胞与癌细胞。此外，这种“超级”T细胞只会出现在癌症幸存者体内，说明其与肿瘤的完全清除存在关联。这项发现为工程化设计或改造这类细胞的全新抗癌疗法指明潜在方向。论文标题：Targeting of multiple tumor-associated antigens by individual T cell receptors during successful cancer immunotherapyDOI: 10.1016/j.cell.2023.06.020本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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