《自然》：抗癌药物起了反作用？癌细胞竟会劫持免疫通路实现扩散

▎药明康德内容团队编辑
在治疗癌症的免疫疗法领域， 干扰素基因刺激蛋白（STING）是近年来颇受关注的一个重要靶点 。全球多家生物医药公司正在开发靶向STING的创新疗法，旨在 激活STING信号参与的免疫通路以对抗癌细胞 。
这类激动剂在临床前研究中显示出了令人期待的前景，然而研究者注意到，在一些临床试验中， 激活STING通路的药物并没有像预期的那样让晚期癌症患者完全获益 。例如，根据 Clinical Cancer Research 杂志发表的结果，在一项评估STING激动剂的1期临床试验中，接受单药治疗的47名晚期/转移性癌症患者中仅1名患者明确出现部分应答；另一项STING激动剂与PD-1抑制剂联合给药的1期临床实验中，100多名晚期癌症患者的总缓解率为10%左右。

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为什么STING激动剂没有如预期那样起到抗癌作用？在寻找答案的过程中，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）与威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的科研人员合作发现， 与先前的想法相反，或许阻断STING激活的药物（即STING抑制剂）而非STING激活剂对晚期癌症患者更有帮助 。

▲ 相关研究结果日前发表在顶尖学术期刊《自然》
这要先从STING信号通路本身说起。在人体中，细胞质基质中出现的DNA双链分子往往是一种预警信号，代表了病原体入侵、癌细胞的存在或是细胞破裂等现象。细胞内的传感器一旦识别到细胞质中出现的DNA， 会 激活STING蛋白，随后诱导一系列与炎症相关的基因表达，引发先天免疫应答 ，保护身体免受外来病原体和体内异常细胞的侵害。这也是为什么STING信号通路被看作抗肿瘤免疫中激活先天免疫的关键。
然而在这项新研究中，科学家们发现，癌细胞会通过改变STING信号通路来制造一个免疫抑制的肿瘤微环境。尤其是 在癌症晚期，癌细胞的染色体不稳定性很高，其 STING信号通路被长期激活，于是导致了“脱敏”，最终下游信号通路被重新布线 ，引起内质网应激反应，反而形成了有利于癌细胞转移的环境。
“你可以把STING信号想成一个汽车警报器。“这项研究的共同通讯作者Samuel Bakhoum博士打了一个比方来解释，“ 如果它难得报警，响声就会引起你的注意；可是如果它成天在报警，那你就会习以为常，不予理睬 。”

▲ STING信号急性激活和慢性激活的区别（图片来源：参考资料[1]） 为了确认肿瘤微环境中癌细胞与各种免疫细胞之间的相互作用，论文另一名共同通讯作者Ashley Laughney博士领导团队开发了一种专门的计算工具，名为“接触追踪”（Contact Tracing），可基于单细胞测序的数据，预测细胞之间的相互作用，以及配体-受体之间的相互作用如何影响接收信号的细胞。
“我们最重要的发现之一是， 改变染色体不稳定性的程度或激活STING会显著改变肿瘤内部及其周围环境的应答 。”Laughney博士说。

▲ 使用“接触追踪”的方法预测肿瘤微环境中细胞相互作用的影响，外环片段代表细胞类型，彩色线条突出显示配体-受体介导的相互作用，这些相互作用依赖于染色体不稳定性的肿瘤内在过程（图片来源：参考资料[1]）
研究人员分别在移植了不同肿瘤细胞的小鼠模型中，以及人类健康细胞、肿瘤样本中验证了染色体不稳定性驱动的癌细胞转移依赖于癌细胞内的STING信号。这些新发现也启发了新的治疗思路： 对于染色体不稳定性驱动的晚期癌症患者来说，之所以激活STING不是很有效，很可能患者的大多数细胞已经对其“脱敏”，这种情况下，反而抑制STING可能有帮助 。
实验中，研究人员尝试了在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌小鼠模型中使用STING抑制剂进行治疗，表明可以减少染色体不稳定性驱动的转移。
另一方面，这些新发现也提示，临床上可以通过鉴定肿瘤是否仍能对STING激活产生强烈反应来筛选合适的患者，使他们真正受益于STING激动剂的治疗。
参考资料： [1] Jun Li et al., (2023) Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instabilty. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06464-z [2] New Research Shows How Cancer Rewires a Key Immune Pathway To Spread. Retrieved Aug. 24, 2023 from https://news.weill.cornell.edu/news/2023/08/new-research-shows-how-cancer-rewires-a-key-immune-pathway-to-spread [3] Funda Meric-Bernstam et al., (2022) Phase I Dose-Escalation Trial of MIW815 (ADU-S100), an Intratumoral STING Agonist, in Patients with Advanced/Metastatic Solid Tumors or Lymphomas. Clin Cancer Res Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1963 [4] Funda Meric-Bernstam et al., (2023) Combination of the STING Agonist MIW815 (ADU-S100) and PD-1 Inhibitor Spartalizumab in Advanced/Metastatic Solid Tumors or Lymphomas: An Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study. Clin Cancer Res Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2235
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