▎药明康德内容团队编辑很多科学证据显示，经常食用高碳水化合物、含糖饮料与癌症风险升高之间存在密切关联。一个重要的原因是，癌细胞“爱吃糖”。快速生长的癌细胞需要大量能量供给，在人体里不断争夺营养，而葡萄糖就是癌细胞喜欢摄取的一种营养物质。先前已有不少研究指出，葡萄糖代谢与肿瘤负荷之间存在显著的正相关关系，调节葡萄糖代谢可调控癌细胞的生长。
尽管如此，我们似乎还是小看了葡萄糖的致癌活性！最近，《细胞》子刊Cell Metabolism新发表的一篇研究论文发现，葡萄糖本身可以作为一种独立于其代谢的信号分子，直接调节肿瘤蛋白的活性，促进肿瘤发生，并使肿瘤对免疫疗法产生耐药性。
在这项研究中，杜克大学的科学家发现，有一种名为NSUN2的甲基转移酶，扮演着葡萄糖传感器的角色。葡萄糖分子能够与NSUN2直接结合，引起NSUN2的寡聚并激活其酶活性。而NSUN2作为RNA甲基转移酶，通过催化其他mRNA分子的甲基化使其稳定，极大地影响了基因的表达。其中，核酸外切酶TREX2就是NSUN2被激活后的关键“受益者”。TREX2的稳定表达让癌细胞内游离在细胞质中的DNA片段大大降低。细胞内原本有一条cGAS/STING信号通路通过监测双链DNA的存在来检查细胞是否癌变，但现在，由于葡萄糖/NSUN2/TREX2的一系列“神操作”，cGAS/STING通路未能有效启动，最终诱导肿瘤发生，甚至让抗PD-L1抑制剂等免疫疗法也对肿瘤无可奈何。
PD-L1（程序性死亡配体）是不少癌细胞会大量表达的一种表面蛋白，可以帮助癌细胞躲避免疫系统的攻击。近年来，通过靶向癌细胞表面的PD-L1或是靶向T细胞表面的PD-1开发免疫检查点阻断（ICB）疗法，已经极大地改变了癌症治疗的格局。但在临床治疗时，相当大比例的患者对这类疗法没有响应，或者说出现耐药性。用肿瘤科学家的话说，这种对免疫疗法类应答较弱的肿瘤属于“冷”肿瘤。而根据此次的发现，研究人员提出，葡萄糖/NSUN2/TREX2轴是驱动冷肿瘤形成的关键机制。而要重新激活人体自身免疫系统的力量，让冷肿瘤“热”起来，靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2这条轴提供了富有前景的新策略。实验中，研究人员也初步验证了这一思路的可行性。在原本对PD-L1疗法缺乏相应的前列腺模型小鼠中，他们通过敲除相应的基因（如编码NSUN2的基因或是TREX2的基因），发现可以激活cGAS/STING通路，促进细胞凋亡和T细胞浸润，减少肿瘤发生，克服这些冷肿瘤对抗PD-L1免疫治疗的耐药性。参考资料：
[1] Tingjin Chen et al., (2023) NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance. Cell Metabolism Doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.009
[2] Dr. Hui-Kuan Lin Publishes Study Revolutionizing Cancer Treatment and Immunotherapy Resistance. Retrieved Aug. 28, 2023 from https://pathology.duke.edu/news/dr-hui-kuan-lin-study-cancer-treatment-immunotherapy-resistance
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