推动科学创新向治疗策略的转化 | 推广

中国一家科研资助企业正在全力推动早期生物医学研究的商业转化。

二十年前，当常智杰加入清华大学时，一个负责调控细胞周期的基因引起了他的注意。另一个团队刚发现，该基因可抑制与癌症相关的关键信号通路，减缓癌细胞的生长。

在寻找同源基因时——与所研究基因来源于共同祖先的基因——常智杰和他的同事找到了一个“近亲”，并惊讶地发现这个基因能促进癌症的形成¹ 。他们将其命名为CREPT，即肿瘤高表达细胞周期相关蛋白（Cell-cycle Related and Expression-elevated Protein in Tumour），并发现CREPT能促进肿瘤细胞内基因表达调节的一个转录环。

如今，常智杰团队正在研发抗癌药物来阻断CREPT。该团队的一项概念验证研究表明，使用多肽型靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）耗竭CREPT的蛋白质产物，能抑制小鼠的胰腺癌²。

常智杰的研究获得了总部位于香港的领先综合性医疗事业集团——金卫医疗集团（Golden Meditech Holdings）的资助。

常智杰说：“金卫医疗理解我们要将中国的创新药研发从‘中国制造’变为‘中国创造’的使命”。除了强大的资金资源外，金卫医疗亦明白这背后的科学工作的需求和固有的风险。常智杰表示，金卫医疗着眼于长远投资，很有耐心，愿意承担在新药研发过程中的责任。

名为CREPT的基因被发现能促进癌症（红色）形成。来源：koto_feja/E+/Getty

减少副作用

金卫医疗的耐心专注以及坚定的支持极大促进了常智杰对CREPT的研究，CREPT与其所调控的D型细胞周期蛋白（Cyclin D）相比是一个相对冷门的靶点。基于CCND1基因编码的蛋白质Cyclin D，研究人员已经研发出了一类广泛使用的乳腺癌药物，也就是CDK4/6抑制剂。

基于在小鼠模型中的验证³，目前除了某些肠道干细胞外，未发现CREPT在大多数健康细胞中具有任何重要用途。因此，相比靶向在肿瘤和健康细胞中均有表达的Cyclin D和CDK4/6，抑制CREPT的治疗应当更具优势。常智杰相信抗CREPT药物的副作用可能比靶向Cyclin D和CDK4/6的药物更小。

然而，经过20年的研究，常智杰认为除了CREPT在基因转录中的作用之外，对其他方面仍然知之甚少，亟需开展更多的研究来了解它在DNA复制和DNA修复中的功能，以及它在肿瘤内部环境中的作用。阐明CREPT的蛋白质结构也是一大难题。

在金卫医疗的支持下，常智杰团队正在小鼠身上试验多个针对CREPT的新型化合物。目前聚焦抑制这种致癌基因的两种策略：一种是传统的小分子；另一种是通过RNA干扰CREPT表达的反义寡核苷酸。希望能在近年内进入人体临床试验。

常智杰的研究是金卫医疗资助的五个外部项目之一。金卫医疗正在上海打造金卫生物产业技术研究院，帮助科学家实现生物医学研究的商业转化。

用AI诊断癌症

对于观贞来说，金卫医疗带来的也不仅仅是资金等资源上的支持。

于观贞在位于绍兴的中国科学院浙江数字内容研究所工作，专注于开发基于人工智能的癌症诊断技术。金卫医疗在检测服务领域的影响力以及对医疗健康领域AI技术的投资吸引了于观贞加入合作。

于观贞设计了一种基于AI的工具，能帮助病理学家识别淋巴结中的癌症转移。

传统的癌症诊断中，病理学家凭借肉眼观察样本图像以确定淋巴结的转移和癌症的分期——这是肿瘤学家选择合适疗法的关键步骤。然而，于观贞解释道，这个步骤有时需要很长的时间和丰富的临床经验，而且依然可能出错。

于观贞和同事最近在《自然-通讯》（Nature Communications）发表的一项研究中⁴阐述了一种深度学习方法，该方法通过分析转移性淋巴结中已转移肿瘤细胞的面积评估胃癌进展。

研究人员发现，经过训练的AI模型在识别淋巴结肿瘤方面的表现与经验丰富的病理学家不相上下，虽然少数情况下仍会漏判转移。此外，该AI工具还能发现一些病理学家完全遗漏的淋巴结转移。

清华大学的常智杰教授（右）、中国科学院的于观贞教授（站立），以及金卫医疗的经建中（左二）和同事。图片来源：金卫医疗集团

AI处理大量数据的速度比人类更快。算法还可以通过机器学习技术识别人眼容易错过的微转移。于观贞说，AI甄别细微差异的能力还可以将患者细分到亚组，以做出更好的治疗决策。

虽然这一研究仅在中国两家医院进行了小范围探索，但于观贞团队目前正在更多机构试点该技术。展望未来，他们正在开发让AI在病理切片中标记癌细胞的技术。他们还希望将该技术应用于其他肿瘤类型，并通过单细胞分析给肿瘤内的细胞分类。

除了与常智杰和于观贞这样科学家合作之外，金卫医疗还走出中国，为国际上具有前景的生物医学研究提供资助。

自身免疫治疗

2016年，基于Simrit Parmar对脐带血来源的调节性T细胞（Treg）疗法治疗炎症性疾病的研究，金卫医疗与美国德克萨斯大学安德森癌症中心联合创立了Cellenkos公司。

Treg是一种维持免疫系统稳态的白细胞，也是治疗自身免疫性疾病的理想对象。但Parmar解释说，从成年人体内获得的Treg可能会转变其特性，引起免疫反应。相比之下，源自脐带血的Treg则不存在“倒戈”的风险。此外，没有抗原暴露的Treg为初始性Treg，有望在无需根据人类白细胞抗原进行匹配的情况下给患者使用。

Cellenkos利用其专有平台CRANE^™设计Treg细胞疗法，这些疗法能脱离体循环，靶向目标组织。Cellenkos目前有四个已经完成或正在进行首次人体临床试验的项目。

“我们的愿景是开发出惠及大众的疗法”，金卫医疗副总裁经建中表示，“我们与科学家合作，共同打造从肿瘤诊断到细胞疗法的生物技术与生物制造闭环”。

参考文献：

1. Lu, D., Wu, Y., Wang, Y. et al. Cancer Cell 21, 92–104 (2012).

2. Ma, D., Zou Y., Chu Y., et al.Theranostics 10, 3708–3721 (2020).

3. Yang, L., Yang, H., Chu, Y. et al. Nat. Commun. 12, 270 (2021).

4. Wang, X., Chen, Y., Gao, Y. et al.Nat Commun 12, 1637 (2021).

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