脑子坏了也能修？这种疗法或将帕金森病治疗带入新时代
学
学术经纬约 8 分钟
学术经纬约 8 分钟▎药明康德内容团队编辑
“再生医学的潜力不仅仅是延缓疾病进程，还有望重建大脑功能。我们希望有一天，人们不再以帕金森病患者的身份来看待自己。” ——BlueRock Therapeutics的首席执行官Seth Ettenberg博士不久前，拜耳（Bayer）及其旗下BlueRock Therapeutics宣布其在研干细胞衍生疗法bemdaneprocel（BRT-DA01）在治疗帕金森病的 1期临床试验 中达到主要终点。 该疗法由多能干细胞衍生、可产生多巴胺的神经元组成，然后通过手术植入帕金森病患者的大脑。当这些细胞被移植后，它们有可能重建帕金森病患者脑内受破坏的神经网络，借此恢复患者的运动和非运动功能。 在这项研究中，12名接受了移植的帕金森病患者在一年内没有报告与该疗法有关的严重不良事件，并且其中一些人的症状得到了缓解。
那么，用于治疗帕金森病的干细胞疗法究竟是怎样的一种疗法？对帕金森病患者来说是否真的能延缓甚至逆转他们的疾病呢？
使用细胞疗法治疗帕金森病的悠久历史
帕金森病是最常见的神经退行性运动障碍，影响着全球超过1000万人。它是由大脑中的神经细胞损伤引起的，导致大脑中参与记忆或运动等过程的神经递质——多巴胺的水平下降。这种病的临床表现通常由单手震颤开始，其他症状还包括肌肉僵硬、痉挛和运动障碍（面部、手臂、腿部或躯干的不自主扭曲运动）。
一般来说，多巴胺替代品能够减轻患者的症状，如左旋多巴（levodopa），但随着疾病进展，其作用将会减弱，但也能有效好几年。现在，通过针对疾病的根源，多种细胞、基因治疗或医疗器械都在被开发用于治疗帕金森病，并试图超越缓解症状的治疗模式，但目前为止，还没有一款疗法能够摘下这个圣杯。不过，此次BlueRock Therapeutics开发的针对帕金森病的干细胞疗法开了个好头，让研究人员们看到了此类疗法的潜力和希望。
事实上，利用能够产生多巴胺的细胞来治疗帕金森病的概念可以追溯到上个世纪80年代。 那时的医生们曾收集胎儿神经元来替代多巴胺生成细胞。但这种方法最终没能成为该病的标准治疗， 其原因有三：首先是供体细胞的获取存在着很大的伦理争议；其次，胎儿神经元非常多变，难以辨认和获取，因此供体细胞的质量难以保证；最重要的是，这种疗法的疗效也无法确认。
2001年时，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项利用胎儿神经元治疗帕金森病的研究结果给此类疗法的开发造成了巨大的打击 ——一部分患者似乎从治疗中获益了，但还有约15%的患者在接受移植后出现了严重的副作用，他们会不受控制地扭动和抽搐。
不过这些早期尝试也并非全无进展， 通过对一些接受过胎儿细胞治疗的患者进行尸检，研究人员发现这些移植的细胞的确能够在患者的大脑内存活，并且移植多年后依然存在。 也就是说，从理论上来说，利用此类细胞治疗帕金森病是可行的，但这些细胞是否真的在患者体内产生了治疗作用，还需要进一步的研究来确认。
1998年，美国生物学家James Thomson博士率先分离出了人类胚胎干细胞并建立了人类胚胎干细胞系。 这些胚胎干细胞可以在实验室中生长，理论上能够被诱导分化为人体中存在的200多种细胞类型中的任何一种，从而有望恢复视力、治愈糖尿病或者逆转脊髓损伤等此前令医生们束手无策的严重疾病。
同样的，人类胚胎干细胞的发现使得利用质量更稳定有保证的细胞疗法治疗帕金森病并开展临床试验成为了可能——研究人员可以利用胚胎干细胞扩增出数以亿计的多巴胺生成细胞。随后，一些科学家们开始利用胚胎干细胞进行相关研究，哥伦比亚大学的干细胞生物学家Lorenz Studer博士就是其中之一。
挖掘胚胎干细胞潜力，帕金森病治疗迎来曙光
Studer博士的研究方向是利用人类干细胞作为了解神经系统正常和病理发育的工具，并开发基于细胞的神经系统疾病疗法。1995年，Studer博士也曾开展过将人类胎儿神经细胞植入帕金森病患者体内的研究。1998年人类胚胎干细胞被发现后，Studer博士意识到这种细胞比来源于大脑的干细胞有着更大的潜力，开始利用胚胎干细胞进行一些早期的动物实验。2008年，Studer博士及其团队已能够利用从小鼠皮肤细胞产生的神经细胞移植回同一只小鼠以治疗其帕金森病。
2016年，Lorenz Studer博士成为了一家致力于使用细胞疗法改变神经退行性疾病治疗格局的初创公司BlueRock Therapeutics的科学创始人。该公司由拜耳和投资公司Versant Ventures合资成立，管线涉及神经、心血管、免疫和眼科疾病。其中进展最快的是针对帕金森病开发的干细胞衍生疗法BRT-DA01。
BRT-DA01使用的是从体外受精（IVF）的胚胎中提取的干细胞来替代帕金森病患者大脑中受损的神经元。 前不久（8月28日）在国际帕金森病和运动障碍大会上，BlueRock宣布BRT-DA01在治疗帕金森病的临床1期试验中达到了主要终点。
研究人员通过一种名为18F-DOPA PET的神经放射学技术来观察并评估帕金森病患者中移植的细胞是否存活，以及是否产生了多巴胺。 有迹象表明，这些移植的细胞在治疗一年后存活了下来，并减轻了患者的症状——他们每天因帕金森病的症状而丧失能力的小时数与接受细胞疗法前相比有所减少，并且症状控制良好的小时数也有所增加。
对于这些初步的结果，外部专家们表示需要谨慎看待，因为该候选疗法在患者中的疗效并不一致，他们猜测这可能是由安慰剂效应导致的，而不是这些细胞真的发挥了作用。此外，由于18F-DOPA PET技术并不能直接让研究人员看到移植到患者体内的细胞是否存活并工作——它是一种通过给患者使用多巴胺的放射性前体，然后利用PET扫描它们在大脑中被吸收的情况来推测移植细胞的存在和工作情况的间接检测方法，因此， 如果 仅凭这种替代指标的结果就得出“移植细胞占据并修复了患者的大脑”这种结论还为时尚早。
不过，该疗法相比于早期的胎儿神经元移植疗法来说，在安全性上已有了非常大的改善。该疗法在低剂量和高剂量组的所有12名受试者中均具有安全性和耐受性，且一年内没有报告与该疗法有关的严重不良事件。仅有的两起严重不良事件 也与BRT-DA01无关， 包括一起外科手术引起的癫痫发作和一起新冠病例。这些不良事件均已解决，患者也没有留下后遗症。
细胞治疗的挑战和展望
在过去的25年里，还没有一款基于胚胎干细胞的治疗方法获批上市，BRT-DA01的这项早期研究是改变这一现状的重要尝试之一。 不过需要注意的是，干细胞治疗领域一直面临着复杂而敏感的伦理问题。 这些问题涉及到如何获取和使用干细胞，以及如何平衡科学研究和医学应用的潜在益处与对胚胎和生命的尊重。许多国家和地区制定了各种法规，试图在保护生命的同时推动干细胞研究的进展。
例如在德国，拜耳公司总部的所在地，该国的《胚胎保护法》是世界上最严格的此类法律之一。在该国，从胚胎中提取胚胎细胞被视为犯罪，并会受到刑事处罚。因此，BlueRock公司采取的做法是合理合法地使用来自国外的现有细胞储备，要求是这些细胞必须保证是在2007年之前创造的。
此外，还有关于伦理审查、透明度和监管的问题，以确保干细胞研究和治疗的合法性和安全性。伦理委员会的建立和监管机构的角色至关重要，以确保在这一领域取得进展的同时，保护人类的尊严和权利。因此，干细胞治疗领域需要继续进行深入的伦理讨论和法律框架的发展，以促进科学创新和疾病治疗的发展，同时尊重伦理原则和法律法规。
此外，更值得期待的是，如果该疗法能够取得成功，将不仅能够改善帕金森病患者的生活，还可能在未来为其他神经系统疾病的治疗提供新的方向。让我们一起期待！
作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。
▲ 如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息
▲ 欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
参考资料： [1] BlueRock’s Phase I study with bemdaneprocel in patients with Parkinson’s disease meets primary endpoint. Retrieved August 28, 2023 from https://www.bayer.com/media/en-us/bluerocks-phase-i-study-with-bemdaneprocel-in-patients-with-parkinsons-disease-meets-primary-endpoint/ [2] A biotech company says it put dopamine-making cells into people’s brains. Retrieved September 4，2023，from https://www.technologyreview.com/2023/08/31/1078728/biotech-dopamine-making-cells-into-peoples-brains/ [3] James Thomson. Retrieved September 4，2023，from https://www.britannica.com/biography/James-Thomson-American-biologist [4] At Work: Center for Stem Cell Biology Director Lorenz Studer. Retrieved September 4，2023，from https://www.mskcc.org/research/ski/meet-researchers/lorenz-studer-work [5] Parkinson's Research Is Set Back By Failure of Fetal Cell Implants. Retrieved September 4，2023，from https://www.nytimes.com/2001/03/08/us/parkinson-s-research-is-set-back-by-failure-of-fetal-cell-implants.html [6] Freed CR, Greene PE, Breeze RE, et al. Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe Parkinson's disease. N Engl J Med. 2001;344(10):710-719. doi:10.1056/NEJM200103083441002
免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。