▎药明康德内容团队编辑（来源：清华大学药学院）近日，《自然》（Nature）杂志刊登了清华大学药学院张永辉领导团队的研究论文，报道了γδ T细胞的免疫识别机制，为免疫治疗和疫苗研发等带来了新的前景。T细胞如何识别“异我”，例如肿瘤细胞及病原体，一直是免疫学研究的核心问题。T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。αβ T细胞受体（αβ TCR）依赖于目标细胞表面的MHC分子来识别多肽抗原，感知“异我”的存在。这一概念奠定了疫苗接种、自身免疫疾病治疗及细胞治疗等众多医疗技术的理论基础。而深入了解γδ T细胞的生物学机制将有望拓展相关医学技术的应用，建立独立于αβ T细胞传统框架之外的医疗技术路径。自上个世纪80年代初被发现以来，γδ T细胞已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。在早期研究中，科学家们发现肿瘤和病原体可以产生一类被称为“磷抗原”的脂类代谢产物，这些物质能够激活人体外周血中最大类的γδ T细胞，即Vγ9Vδ2 T细胞。然而令科学家困惑的是这类γδ T细胞如何能够感知这些隐藏在靶细胞内部的磷抗原。直到2010年前后，科学界开始将注意力集中在跨膜乳糜蛋白3A1（butyrophilin 3A1，BTN3A1）上。2019年，张永辉团队发表在Immunity杂志上的文章通过深入的结构生物学研究指出，磷抗原通过与BTN3A1胞内段的结合来启动γδ T细胞激活，解决了γδ T细胞感知磷抗原机制的长久争议。然而，γδ T细胞受体（γδ TCR）对肿瘤及病原体的感知非常灵敏，而磷抗原与BTN3A1的结合强度远不足以高效激活γδ T细胞。张永辉因此推测在这个过程中存在着BTN3A1的“免疫伙伴”。经历了长期的研究，团队最终鉴定出了另一位“伙伴”——BTN2A1。2020年，澳大利亚的研究团队率先在Science杂志上报道了类似的发现，并且明确了BTN2A1的胞外段直接与γδ TCR结合。但这项工作仍未能解释γδ T细胞对肿瘤及病原体的免疫监视为何如此高效。在本期Nature发表的工作中，张永辉团队通过多种技术详细地展示了磷抗原如何像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部紧密结合。从另一角度，BTN3A1与BTN2A1共同参与了对磷抗原的捕获。这一发现完美地解释了γδ T细胞的“超强”免疫监视能力，即在两个蛋白的协同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能够被高效地“锁定”。值得关注的是，“分子胶水”这一自然现象的发现已经有30余年历史，张永辉团队的研究显示了在免疫进化过程中，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。那么磷抗原促使靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1之间形成异源性结合后，信号又是如何从内部传导至外部，以供 γδ T细胞的TCR感知呢？研究团队采用一系列实验手段最终得出了结论，即靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1结合后，诱导了胞外的BTN3A1与BTN2A1表位暴露，从而有效地与γδ TCR结合，最终实现对γδ T细胞的激活。γδ T细胞对磷抗原的识别为疫苗接种和自身免疫性疾病的治疗带来了新思路。此外，当前围绕αβ T细胞的TCR-T细胞疗法充满挑战，而这项研究揭示了基于γδ T细胞的TCR-T细胞疗法的快速路径，即可以通过一种药物分子替代磷抗原，实现分子胶水的功能，使得γδ TCR能够高效地识别和攻击肿瘤细胞和感染细胞。在这篇论文中，张永辉领导的团队展示了他们的研究对于推动TCR-γδ T细胞疗法的指导作用。清华大学张永辉教授为论文主要通讯作者，湖北大学郭瑞庭教授为共同通讯作者。清华大学药学院袁琳洁博士为论文第一作者，马先强博士及杨云云博士（现湖北大学副教授）为共同第一作者。[1] Do-Hyun Kim et al, A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin, Science (2023). DOI: 10.1126/science.add5649本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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