《科学》子刊：从脑震荡到阿尔茨海默病，贺焯皓团队揭示稳定微管的治疗新思路

▎药明康德内容团队编辑

从事拳击、橄榄球等激烈运动的运动员，经常有头部撞击的危险。经历多次脑震荡后，有些年轻的运动员可能在数年后发展成慢性创伤性脑病（简称CTE），症状包括健忘、情绪抑郁、行为冲动等。20世纪20年代，这种病症刚被注意到时，曾被称为拳击手脑病综合征。

事实上，慢性创伤性脑病也是一种神经退行性疾病，患者表现出的某些症状与阿尔茨海默病有相似之处。而且，和阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆（FTLD）等一样，这几种神经退行性疾病都有个典型的病理特征：脑组织中出现tau蛋白病理沉积。因此，这类疾病也被统称为tau蛋白病。

▲创伤性脑损伤与tau蛋白沉积有关系（图片来源：123RF）

日前，中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心贺焯皓课题组与美国宾夕法尼亚大学Virginia Lee课题组合作，通过在小鼠中模拟重复性脑损伤导致的慢性创伤性脑病，发现微管紊乱可能是tau蛋白病的关键分子机制。

根据研究团队发表在《科学-转化医学》的最新论文，施用微管稳定剂，能够有效改善重复性脑损伤引起的病理蛋白沉积以及小鼠认知行为障碍。这一发现为干预脑损伤类神经退行性疾病提供了新的治疗靶点和思路。

研究作者首先在有tau蛋白病遗传倾向的小鼠身上模拟了重复性脑损伤的经历，由于表达常见的tau突变体，这些小鼠会随年龄增长而逐渐形成tau蛋白沉积。但是，当这些小鼠在还很年轻的时候遭遇过重复性脑损伤，tau蛋白的病理变化和神经退行性病变会显著加速。

即便小鼠基因正常，如果研究人员在它们的脑中，尤其是负责学习记忆的关键脑区中注入来源于阿尔茨海默病的病理性tau蛋白，重复性脑损伤也会给这个脑区的tau蛋白病理沉积带来雪上加霜的后果。

不过，更值得注意的是，基因正常、也没有人为注入病理蛋白的小鼠，经历过重复性脑损伤后，它们的视神经束（optic tract）组织出现了神经变性和点状tau蛋白沉积。

▲重复性脑损伤（rTBI）在野生型小鼠视神经束中引起点状tau蛋白沉积（图片来源：研究作者提供）

考虑到视神经束富集神经元轴突，这一异常现象或许意味着，重复性脑损伤引起了神经元轴突受损。随后，研究人员利用组织电镜技术证实了猜想，他们在重复性脑损伤的小鼠样本中观察到，其轴突中微管紊乱。而这导致原本与微管结合的tau蛋白解离，也就更容易形成病理性tau蛋白。这些变化导致神经退行性病理表型的发生，小鼠也因为视神经束的退化而逐渐发生视力障碍。

▲微管稳定剂改善rTBI后神经束中微管紊乱（图片来源：研究作者提供）

好在，微管紊乱的现象可以被逆转。研究人员使用了一种他们团队先前研发的微管稳定剂CNDR-51657，治疗重复性脑损伤小鼠。

这种微管稳定剂能够穿透到大脑中发挥作用，小鼠经过一段时间的用药后，视神经束中神经元投射恢复，点状tau蛋白沉积减少，并且视觉皮层神经元活性恢复，小鼠视觉功能恢复。不仅如此，行为实验还表明，小鼠的认知功能也有所改善。

▲微管稳定剂显著改善rTBI引起的视觉功能受损和认知行为障碍（图片来源：研究作者提供）

论文的共同通讯作者贺焯皓研究员指出：“我们的研究结果提示，在慢性创伤性脑病变以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病过程中，神经轴突的微管稳定性十分重要。临床前实验效果进一步表明，可通透血脑屏障的微管稳定剂具有临床转化价值，为干预神经退行性疾病提供了新靶点。”据研究者介绍，目前团队已经在继续改造实验中所用的微管稳定剂，优化其透脑性和药效，希望可以早日在临床应用中造福脑病患者。

中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生赵心怡、曾文与美国宾夕法尼亚大学徐弘研究助理教授为本文共同第一作者。贺焯皓研究员和Virginia Lee教授为本文共同通讯作者。

该工作受到了国家自然科学基金委，中国科学院，和上海市科委等项目资助。同时，也受到了中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心何凯雯研究员，上海科技大学王彤教授以及中国科技大学申勇教授等大力协助。