感染与免疫论坛回顾 | 探讨疑难病例，聚焦临床进展

首先是感染与免疫疑难病例讨论，由复旦大学附属华山医院阮巧玲博士进行病史汇报，讨论专家有复旦大学基础医学院王继扬教授、复旦大学附属儿科医院王晓川教授、上海交通大学医学院附属仁济医院扶琼教授、同济大学附属上海市肺科医院沙巍教授和上海交通大学医学院附属第九人民医院许洁教授。

患者是一名29岁的年轻女性，主诉反复腹痛4月余。病程中伴有低热、腹腔多发淋巴结肿大及脾大。许洁教授指出，腹痛待查是感染科常见的一类疑难病例。该病例为慢性病程、结核接触史阳性，肿瘤与自身免疫性疾病证据不足。建议完善病原学检查，分枝杆菌感染可以腹部症状为首发症状，需警惕低毒力病原体持续感染。

不出所料，该患者外周血、肠道组织病原体二代测序检出一种难以培养的罕见非结核分枝杆菌（NTM）——Mycobacterium tilburgii，然而抗NTM治疗疗效不佳。针对这个问题，沙巍教授从病原体、抗菌药物、宿主免疫三方面进行了分析。认为病原体检测结果可信，抗NTM治疗方案合理，NTM播散性感染患者可能合并宿主免疫功能异常，建议对宿主免疫功能进行评估。

该患者入组华山医院感染科TARGET项目，通过精细免疫表型分析、核心家系的全外显子测序分析明确存在IL12RB1缺陷，确诊孟德尔遗传易感分枝杆菌病（MSMD）。王继扬教授对IL12RB1缺陷的致病机制进行了深入浅出的介绍，该基因变异可导致其编码的IL12Rβ1表达缺失，最终导致下游效应分子IFN-γ生成减少，吞噬细胞无法被IFN-γ有效激活，从而无法清除胞内感染病原体。

致病的“主谋”和“帮凶”相继侦破，而患者在抗NTM治疗过程中仍有腹痛、低热发作及病灶增多。如何调整治疗方案是亟待解决的问题。结合儿科医院一项针对MSMD患者、随访时间长达18年的队列研究成果，王晓川教授指出，前期治疗方案仅关注病原体治疗，而宿主的免疫缺陷是根本问题，IFN-γ替代治疗是下一步应启用的重要治疗方法。

扶琼教授对病例的观察细致，发现患者的部分免疫表型与IL12RB1缺陷有些许不符之处，起病时的细胞因子检测报告显示患者血浆中仍可检测到正常水平IFN-γ，且IGRA阳性对照孔同样检出正常水平的IFN-γ释放，推测IL12受体介导的信号通路是胞内菌感染时T细胞产生IFNγ的众多途径之一，该患者的发病或许还有环境因素的参与。该观点引起现场专家就免疫发病机制的复杂性开展激烈讨论，并对后续深入基础研究的开展提出展望。

考虑到目前IFN-γ药物可及性问题，沙巍教授从抗NTM治疗角度提出建议，根据肺科医院对贝达喹啉疗效的体外、体内研究结果，可以贝达喹啉作为挽救治疗备选药物。

最后，阮巧玲博士对MSMD的疾病特点、致病机制和诊疗原则进行了总结。MSMD通常表现为重度卡介苗感染，或环境非结核分枝杆菌、沙门菌属等其他细胞内病原体感染。单基因突变所致的T细胞、NK细胞表面IL12受体缺陷、巨噬细胞表面IFN-γ受体缺陷，亦或是参与巨噬细胞效应分子产生的信号通路或转录因子缺陷均可导致机体无法有效清除胞内菌，发生MSMD。基因测序是唯一的确诊方法，细胞表面的受体表达和细胞内信号传导的免疫学检测可辅助诊断。治疗方面，首先要积极采用抗感染治疗，其次应根据患者的基因突变选择相应的免疫治疗，多数患者可以使用 IFN-γ替代治疗。需要注意的是，该疗法对IFNGR1和IFNGR2突变患者效果有限，因这些患者不表达IFN-γ受体，无法产生应答。越来越多研究成果表明，造血干细胞移植治疗也是一种有效的治疗手段。

紧接着，复旦大学附属华山医院的高岩教授带来了关于脑脊液免疫细胞谱系研究在中枢神经系统感染中的应用的专题报告。中枢神经系统感染是一类严重的感染性疾病，50%的脑膜炎病例缺乏病原学依据，而现有诊断手段无法满足临床需求。为解决该临床难题，高岩教授研究团队建立了中枢感染前瞻性队列研究，通过分析中枢感染脑脊液免疫细胞特征，发现不同病原菌感染中，脑脊液的淋巴细胞亚群特征存在差异，脑脊液中性粒细胞表现出的差异尤为明显。

由于结核性脑膜炎死亡率高、造成后遗症多，高岩教授研究团队进一步聚焦到结核性脑膜炎，建立了脑脊液中性粒细胞CD64指数检测方法。在中枢神经系统感染患者中开展评估，发现脑脊液中性粒细胞CD64指数不仅在结核性脑膜炎的鉴别诊断中展现出优异的敏感性和特异性，还可用于结核性脑膜炎的疗效随访。

最后，高岩教授进行了展望，希望通过对脑脊液免疫细胞谱系的进一步研究找到更多辅助床诊断及评估治疗疗效的指标。