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2020年，DeepMind公司开发的人工智能系统AlphaFold精确预测了蛋白质的三维结构，解决了生物学50年来的重大挑战，AI驱动下的数字生物学进入了全新时代。2021年，DeepMind和欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）合作，发布由AlphaFold预测的蛋白结构数据库（AlphaFold Protein Structure Database）。利用这一数据库，DeepMind与EMBL-EBI合作，成功预测出98.5%人类蛋白结构；一年后，他们更进一步，预测出超过100万个物种的2.14亿个蛋白质结构，几乎涵盖了地球上所有已知蛋白质……基于AlphaFold等人工智能系统，我们对蛋白质结构、功能的理解在最近几年实现了一次次的飞跃。更为重要的是，AlphaFold蛋白结构数据库免费提供给全球的科研人员开放使用，因此全球科学家都可以基于庞大的蛋白质数据库探索更多未知的蛋白质世界。近日，《自然》杂志同期发表了两项最新研究论文，就利用AlphaFold蛋白质结构数据库，发现了前所未知的蛋白质新形态，揭示了蛋白质结构宇宙中的全新关联。其中一项研究由首尔国立大学和苏黎世联邦理工学院的联合团队完成。在研究团队看来，以往的研究关注的往往是单一结构或具有相似结构的蛋白家族，而他们感兴趣的是绘制整个数据库中蛋白质之间的关联。为此，研究团队开发了一种名为Foldseek cluster的聚类算法，其可以根据蛋白质形态的相似性快速比较数据库中的每个结构，并对数以亿计的结构进行聚类分析。通过该工具，研究团队在数据库中鉴定出230万个形态相似的蛋白质簇，其中31%缺少注释，代表可能是此前未被描述的结构。科学家们通常使用由基因编码的蛋白质序列进行比较，但与其结构相比，蛋白质序列随着时间推移的变化更快，这限制了寻找关系较远的蛋白质的能力。研究团队估计，通过比较蛋白结构，他们鉴定出的相关蛋白质簇数量是仅通过序列得到数量的10倍。研究团队才开始探索蛋白质宇宙中这些新发现的“星系”，但已经发现了一些令人惊讶的联系。例如，人类和其他复杂生物用来检测病毒DNA，并触发快速免疫攻击的一种蛋白与单细胞细菌、古菌的蛋白位于同一个蛋白质簇中，这是以往未知的关联。与此同时，我们仍对超过三分之一的蛋白质簇一无所知，因此仍需进一步的研究来寻找蛋白质宇宙中的更多曙光。▲根据AlphaFold蛋白结构数据库得到的蛋白质簇（图片来源：参考资料[1]）在同期发表的另一项研究中，瑞士巴塞尔大学的研究团队采用了略有不同的研究手段：他们创建了一个网络，连接了AlphaFold蛋白质结构数据库中超过5000万个预测最为准确的结构。随后，他们利用这些分组来识别蛋白质宇宙中最暗的一些角落。利用这一手段，研究团队发现了全新的蛋白质形态。研究人员将其命名为“β花”（Beta-flower），因为其中包含了一些形态类似于花瓣的发夹状结构。研究发现，含有β花的蛋白彼此的亲缘关系较远，但其功能仍需进一步研究。此外，他们还向数据库中添加了多个蛋白家族，并证实了其中一个属于新的翻译靶向毒素-抗毒素系统超家族TumE-TumA。接下来，研究团队希望利用该网络来观察，他们感兴趣的蛋白如何融入更广阔的分子宇宙。对于这两项研究，领导AlphaFold团队的John Jumper表示，他很高兴地看到研究人员正在开发新的方法来探索他们打造的蛋白质宇宙，这些研究是一个全新领域的开端，在这个领域中，对蛋白质结构的研究将以难以想象的规模来进行。“我希望我们能看到更多。” Jumper表示。[1] Barrio-Hernandez, I., Yeo, J., Jänes, J. et al. Clustering-predicted structures at the scale of the known protein universe. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06510-w[2] Durairaj, J., Waterhouse, A.M., Mets, T. et al. Uncovering new families and folds in the natural protein universe. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06622-3[3] ‘A Pandora’s box’: map of protein-structure families delights scientists. Retrieved September 14, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-02892-z本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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