《自然》子刊：刷新认知，肿瘤免疫疗法适合哪种癌症患者？
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学术经纬约 4 分钟
学术经纬约 4 分钟靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂疗法（ICB）可以解除肿瘤对免疫细胞的抑制，增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。然而，始终困扰研究人员和临床医生的是， 有些癌症患者对这类免疫疗法响应不良，无法从中获益 。
多项研究曾指出， 肿瘤具有大量突变蛋白，即高肿瘤突变负荷（TMB），是肿瘤免疫疗法有响应的最强预测因子 。原因也不难理解，体细胞突变产生了多种新抗原，为T细胞提供了丰富的潜在攻击靶点，因此ICB治疗对这类肿瘤有更好的效果。
DNA错配修复基因缺陷（MMRd）型的肿瘤往往具有高肿瘤突变负荷。然而，临床上依然发现， 只有一半的MMRd肿瘤对ICB有反应，并且这种反应难以持久，有些应答者还是会不幸复发 。
为什么这类肿瘤理论上应该对免疫疗法有反应，实际上却没有？解开这种耐药性背后的机制，才能开发更有效、更有针对性的个体化疗法，造福更多患者。
日前，由美国冷泉港实验室、麻省理工学院、欧洲分子生物学实验室欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）等研究机构联合组成的一支团队，揭示了 错配修复基因缺陷不足以引发肿瘤免疫原性的机制 ，以及 真正提高患者对免疫检查点抑制剂治疗反应 的预测因子。研究结果发表于《自然-遗传学》（ Nature Genetics ）。
为了更准确地模拟人类癌症患者，研究团队通过基因编辑技术构建了一批散发性错配修复基因缺陷肿瘤小鼠模型。它们携带驱动肺癌或结肠癌发展的基因突变，同时DNA错配修复系统的一些基因会在肿瘤开始发展时被关闭，导致肿瘤产生许多其他突变。测序结果显示， 这些肿瘤小鼠的 突变模式与在人类MMRd结肠癌中观察到的突变模式高度一致 。
尽管这些肿瘤产生了许多突变，然而当研究人员用免疫检查点抑制剂治疗这些小鼠时，它们没有对免疫治疗产生反应，小鼠体内的肿瘤未能被T细胞浸润。
研究人员发现， T细胞反应弱的这种现象与肿瘤内的异质性有关 。也就是说，肿瘤内每个细胞具有的突变都与大多数其他细胞不太一样。如果肿瘤内大部分细胞都表达类似的突变，那么免疫系统很容易监测到问题，但 如果每个细胞表达的突变都与肿瘤内其他大部分细胞不一样，那么T细胞很难发现特定的肿瘤抗原 ，从而难以被激活。
研究的共同通讯作者Isidro Cortes-Ciriano博士打了一个更容易理解的比方解释：“想象一群人，每个人都拿着一个黄色手电筒，每个人都打开手电筒，从很远的地方就能看到黄色的光束。同样， 肿瘤中具有相同突变的细胞越多，信号越强，触发免疫反应的可能性就越大 。但是，如果人群中的每个人都有一个不同颜色的手电筒，那么从人群中发出的光就不那么清晰了，信号就会变得混乱。同样， 如果癌细胞有不同的突变，信号更难辨认，免疫系统也不会被触发，所以ICB不起作用 。”
事实上，当研究人员尝试改变了肺癌小鼠的肿瘤异质性，免疫检查点抑制剂的治疗效果也随之发生了变化。 在新抗原更为一致的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效 ；而混合具有不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗就变得不那么有效。
为了验证这些发现是否可能扩展到人类患者，研究人员对两项小型临床试验的数据进行了细致的分析，参加试验的患者因晚期结直肠癌或胃癌而接受了免疫检查点阻断抑制剂治疗。尽管患者的肿瘤都属于高肿瘤突变负荷，但其中肿瘤抗原的异质性不同。研究人员发现，肿瘤更“均匀“的患者对治疗有更好的反应。
研究团队总结说，这些发现提示，DNA错配修复缺陷并不足以引发肿瘤免疫原性和提高患者对免疫检查点抑制剂的治疗反应，而随着我们对癌症的理解不断加深，患者将得到更加有效的个体化治疗方案。
参考资料： [1] Peter M. K. Westcott et al., Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity. Nature Genetics (2023) Doi: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01499-4 [2] Study explains why certain immunotherapies don’t always work as predicted. Retrieved Sep. 18, 2023 from https://news.mit.edu/2023/study-explains-checkpoint-blockade-inhibitors-0914 [3] Uncovering the mechanisms underlying lack of response to immunotherapy. Retrieved Sep. 18, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1001130
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