让癌症之王败下阵来！《自然》子刊：破坏癌细胞的"超级机器"有奇效
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学术经纬约 3 分钟▎药明康德内容团队编辑
胰腺癌是最具侵袭性、也最致命的肿瘤类型之一，5年生存率只有约11%， 胰腺癌也因为 致死率高被称作“癌中之王” 。根据 Cancer Research 的一项针对美国癌症患者的研究，胰腺癌已经成为美国第二大癌症相关死因，其中90%以上的胰腺癌病例为胰腺导管腺癌（PDAC）。
但为什么胰腺癌会比其他肿瘤类型更加危险呢？约翰·霍普金斯大学的一项综合性分析研究曾发现， 与正常的胰腺细胞相比，胰腺癌细胞中有200多种蛋白的表达量提升了2倍 ，其中许多出现了磷酸化升高。
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不过想要提升蛋白水平，也并非胰腺癌随手就能变出来的，它需要通过控制更多机制来调节蛋白表达系统。在《自然-通讯》的一项新研究中，科学家发现胰腺癌细胞会非常巧妙地使用名为增强子（Enhancer）的分子调控机制，获取更多自己所需的蛋白。
增强子是DNA上一段非编码序列，尽管它本身不生产蛋白，但正如其名，它起到了增强其他编码基因表达水平的作用。 当调控元件与增强子结合后，增强子的开关就会被打开，然后激活特定基因表达 。
在增强子中，那些活性最强的往往又被称作 “超级增强子” ，超级增强子可以同时高强度激活多个基因的表达，并且在短时间内就改变细胞的状态，这种变化对细胞增长与增殖非常关键。而特别喜爱无节制增殖的癌细胞正是看重了超级增强子的这一特性，拿过来反复使用。根据已有的数据，超级增强子已经成为驱动肿瘤发生的关键因素之一。
而新研究重新分析了16种不同的人类胰腺癌细胞系，结果明显观察到众多超级增强子活性上升，其中一个与 HNRNPF 基因相关的超级增强子引起了作者的注意，与正常胰腺导管细胞相比， HNRNPF 的表达量在早期和晚期的PDAC细胞中均出现了上调，并且随着肿瘤进展程度， HNRNPF 的表达会逐渐表达得越来越高。
而这种表达变化的背后，超级增强子的信号也同步变得更强。如果破坏了胰腺癌细胞中的超级增强子，可以直接使 HNRNPF 的转录水平下降80%，蛋白水平也会降低35%。受此影响，癌细胞的增殖速度明显减缓， 仅仅破坏与 HNRNPF 相关的单个超级增强子，就足够让肿瘤生长减少80%以上 。研究者确认，破坏超级增强子与直接抑制 HNRNPF 可以获得类似的效果。
在 HNRNPF 的下游，还有两个可以促进肿瘤生长的基因会受到影响，形成了一个庞大的超级增强子影响网络。研究者指出，这个网络的最终控制者是我们熟知的经典癌基因 Myc ，尽管药物比较难针对 Myc 发挥作用，但如果能从超级增强子下手，可以更简单地阻止肿瘤发展。
参考资料： [1] A super-enhancer regulated RNA-binding protein cascade drives pancreatic cancer, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-40798-6 [2] 'Super-enhancer' molecules super-charge pancreatic tumor growth. Retrieved September 18, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-09-super-enhancer-molecules-super-charge-pancreatic-tumor.html 本文来自药明康德内容微信团队， 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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