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在自然界，生物毒素常常会带来致命的威胁，但也孕育着造福患者的无尽希望。基于蛇毒成分开发的药物已经用于治疗抗心血管疾病；“海洋杀手”芋螺毒液中的肽，成为了帮助人们止痛的良药……现在，一种来自毫不起眼的海洋生物的毒素，或许能为癌症治疗带来新的机遇。2013年，科学家在一种拉丁名为Vulcanodinium rugosum的底栖双鞭毛虫体内分离出一类环亚胺类毒素，命名为portimine A（简称PA）。当时，人们已经从不同的海洋微生物中找到了多种环亚胺类毒素，这类毒素一方面可能通过食物链富集在贝类等海产品中，威胁我们的健康；另一方面，它们强大的生物活性还预示着疾病治疗的潜力。遗憾的是，由于具有高度神经毒性，这些环亚胺类毒素难以为我们所用。但PA是个例外。与已知的其他环亚胺类毒素截然不同，PA在面对多种癌细胞时有着强大的细胞毒性，但对生物个体的整体毒性却较弱，因此有潜力带来全新的癌症疗法。此外，最近的研究指出，PA可以在尽可能避免坏死性凋亡的情况下，选择性地诱导细胞凋亡。5年后，科学家从V. rugosum中又分离出了另一种环亚胺类毒素：portimine B（简称PB）。有趣的是，尽管两者互为互变异构体（分子式相同但结构略有不同），但PB却不具备PA那样诱人的抗癌前景。因此，PA特异性杀伤癌细胞的基础，很可能就藏在两个分子的关键结构差异中。然而，PA生物学活性的机制仍是未知数，一个重要原因是人们尚无法得到足量的portimine材料用于分析。在自然界，双鞭毛虫生物合成的portimine含量十分有限；而在实验室里，可规模化的化学合成也因为portimine复杂的结构而受挫难以实现。在刚刚上线的一篇《自然》杂志论文中，斯克利普斯研究所Phil Baran教授领导的研究团队带来了重要突破。最新研究实现了portimine的可规模化合成，并且进一步揭示了PA具有抗癌活性的结构基础以及作用机制，提出了癌症治疗的潜在新靶点。汤俊宸博士和李伟超博士为论文共同第一作者。研究团队首先要解决的，自然是portimine合成的难题。受合成萜类化合物的两相途径（two-phase strategy）启发，研究团队开发了创新性的合成路径，完成了这项极具挑战性的工作。为此，作者首先构建了最低氧化态的碳环；随后依次添加官能团，构建出氧化态的目标分子。利用这一策略，研究团队成功合成了PA、PB以及其他类似物。▲PA和PB的分子结构，其中基于最新化学合成结果，对报道的PB结构进行了修改（图片来源：参考资料[1]）该研究证实，合成的PA对多种种癌细胞系具有高度的细胞毒性，并且不会杀伤正常的人外周血单核细胞，具有优秀的选择性。此外，在小鼠试验中，PA也有效抑制了肿瘤的生长。基于对合成结果的分析比较，研究明确了PA对癌细胞毒性的来源。作者指出，5号碳原子（C5）处的羟基立体构型对于分子活性至关重要，因此PA是一个独特的立体选择性化合物。而C5构型相反的PA异构体，细胞毒性明显更低。因此，如果有蛋白与PA强烈互作，但不与C5构型相反的异构体互作，那么这类蛋白就很可能是PA的靶点蛋白。基于这一思路，研究团队利用蛋白质组学实验，找到了唯一一种符合条件的蛋白：NMD3。NMD3是核糖体60S大亚基的出核转运蛋白，这项研究首次找到了特异性靶点NMD3的小分子配体。▲PA和PB的全合成途径（图片来源：参考资料[1]）随后的研究提出了PA杀伤癌细胞而非正常细胞的可能解释。NMD3与PA的互作阻碍了核糖体聚集形成多核糖体的过程，从而抑制了新生蛋白的合成。因此，对繁衍与生存至关重要的蛋白（例如MYC和MCL-1）表达受到阻碍，最终导致细胞凋亡。相比于正常细胞，上述通路在癌细胞中尤其活跃，因此表现出了选择性。对于接下来的研究计划，李伟超博士表示，研究团队一方面将结构优化工作，以期得到更好的体内结果；另一方面将探索PA影响哪个stage的核糖体60S大亚基，从而详细解析这一特殊机制。此外，研究团队猜测portimine可能是一种分子胶，或是能进行可能的PROTAC改造，因此未来的研究将继续探索portimine作为潜在癌症药物以及蛋白降解疗法的可能性。[1] Tang, J., Li, W., Chiu, TY. et al. Synthesis of portimines reveals the basis of their anti-cancer activity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06535-1本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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