万众瞩目的诺贝尔奖即将陆续揭晓各个奖项的得主。与往年一样，药明康德内容团队也将第一时间为读者朋友们报道诺奖的进展。现在，让我们一道回顾过去一些过往诺贝尔奖获得者的故事，共同品味人与科学的魅力。
许多诺贝尔奖获得者的家庭中没有科学背景，最后凭借自己的兴趣走上了科学的道路。但与他们不同，卡罗尔·格雷德（Carol Greider）本身就出生在一个科学氛围浓厚的家庭中，她的父亲在加州大学伯克利分校获得了博士学位，是一名物理学家，主要研究高能核物理学；而母亲同样拥有博士学位，是一名遗传学家，主要研究真菌。她的父母最后都在耶鲁大学获得了教职，算得上是绝对的学术之家了。但两个博士就一定会培养出天才孩子吗？至少在卡罗尔小时候，她的父母可能并不会承认这一点。从小学开始，她与自己的哥哥就处于放养模式，从走路上学，到年纪大一点骑车上学，父母几乎不过问太多学校里的事情。▲卡罗尔·格雷德（Carol Greider）（图片来源：Wikipedia，CC BY-SA 4.0）卡罗尔那时候觉得，学校似乎是小孩子的责任，父母和学习之间的关系并不大。这也反映在了成绩上，卡罗尔的拼写课一塌糊涂，经常因为不会读单词留校参与补习课，甚至学校还给她安排出去上特殊的拼写课，每次在课堂上念出需要出去补课的人的名字，她都无比尴尬。尽管后来卡罗尔被发现可能有阅读障碍，但在当时她只认为自己太笨了，连简单的英语课都上不好。随着父亲应邀前往德国马克斯·普朗克核物理研究所，卡罗尔也随家人一起来到德国，语言课再一次给了她新的打击，试卷上经常写着D或者F的评价。为了记住单词，她无法只靠读音来进行拼写，而是必须通过一个字母，一个字母地背诵，这是不是让你看到了自己学英语的影子。但这种能力让卡罗尔在初中和高中获得了另一种优势，她发现自己在需要背诵记忆的课程中表现得异常好，比如生物学和历史对她来说就是小菜一碟。拿到A以上成绩，让卡罗尔体验到了学习得到回报的乐趣。高中后期，她作为博士孩子的学习之魂被彻底激发了，成年后的卡罗尔这样评价自己，“我那时候只是喜欢学习而已。”到高三，她就确定自己要去哪里读大学，读什么课程，她想要学习生物学。差不多的时间，身处旧金山的伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn）给自己曾经的导师乔·高尔（Joe Gall）寄出了一封特殊的信件，信中写道，“我对从四膜虫中获得可以结合CCCCAA重复序列的蛋白复合物感到很兴奋，所以我正忙着制作一些可以结合CCCCAA重复序列的探针……我想要找到能靶向到这段序列的东西。”▲伊丽莎白的实验记录本，上面记录了CCCCAA的序列（图片来源：Elizabeth Blackburn）这个想法也在多年之后影响了卡罗尔的人生走向，不过此时距离她们两人相遇还有数年的时间。而正是这6个字母揭开了科学界长达10多年的谜团，并且至今仍然推动更多细分领域的进展。在更早之前，生物学家莱纳德·海夫利克（Leonard Hayflick）在培养细胞时发现，正常细胞在体外繁殖的代数是有限的，这个繁殖极限也被称作Hayflick极限。科学界进一步将其与称为端粒的结构联系到了一起，由于DNA复制的特性，细胞每一次复制都会丢失一小段DNA，这段序列不参与编码，在DNA末端起着保护作用。当它丢失到足够短的时候，细胞就进入了衰老和死亡。端粒为了绕过DNA末端复制的问题，会倾向产生一些重复序列形成发夹结构，也就是伊丽莎白找到的CCCCAA重复序列，端粒可以避免DNA被降解，并且从真菌到动物可能略有不同，但都是非常保守的。▲癌细胞中的端粒活性异常上升（图片来源：National Institutes of Health）不过，伊丽莎白发现当四膜虫处于对数期生长的时候，它们的端粒序列更长，6个核苷酸的重复序列可以得到增加。由于端粒在传统DNA复制系统之外，这说明有一种不同于DNA聚合酶的东西在帮助添加端粒序列。这也就是伊丽莎白那封信的一个缘由，她想知道端粒上可以结合什么蛋白，有没有蛋白帮助其延长呢？之后的数年，伊丽莎白在这一块仍然没获得太大的突破。彼时卡罗尔也到了读研的阶段，她正为自己的研究生学校苦恼不已。由于阅读障碍，她的GRE考试成绩非常低，但出色的专业课成绩和实验室经历，让加州理工大学和加利福尼亚大学伯克利分校向她抛去了橄榄枝。在最后的选择之前，两个学校都对卡罗尔进行了面试，也就是这个时候，卡罗尔与伊丽莎白第一次见面了。卡罗尔对端粒相关的研究产生极大的兴趣，她想在面谈之后继续和伊丽莎白谈论这个话题，她的心中已经做出了决定，前往自己父亲曾经的母校。此时，伊丽莎白进一步认识了有关端粒的信息，比如她和杰克·绍斯塔克（Jack Szostak）确认端粒可以保护DNA的末端。四膜虫的端粒移植到酵母中也可以发挥相同的作用，而通过去除四膜虫的端粒，他们又能获得酵母的端粒克隆片段。但这些现象最终还是回到了伊丽莎白遇到的那个难题，端粒怎么延长的？▲2009年的诺贝尔生理学或医学奖授予了伊丽莎白·布莱克本、卡罗尔·格雷德与杰克·绍斯塔克三位科学家，表彰他们对发现端粒作用以及端粒酶的贡献（图片来源：诺贝尔奖官网）在卡罗尔心中，她有一个简单，但却非常直观的想法，那就是直接提取四膜虫里的混合物，然后加入到人造的端粒序列中，看看会不会增长。她设计了一条含有18个核苷酸的种子序列，在长达9个月的尝试后，她第一次看到这个种子序列后添加了一段新的TTGGGG序列。▲卡罗尔在伊丽莎白实验室（图片来源：Nobel Foundation）她和伊丽莎白花了更长的时间排除掉已知的DNA聚合酶的作用，最终确认了一种新的蛋白酶——“端粒末端转移酶”（telomere terminal transferase），但实验室的伙伴觉得它太长了，不如简单点就叫“端粒酶”（telomerase），卡罗尔和伊丽莎白非常喜欢这个建议。凭借这项优异的研究成果，卡罗尔拿到了硕士学位并前往了冷泉港实验室，她还有最后一项任务：确认端粒酶模板的存在，因为端粒片段没法凭空产生，端粒酶需要一个模板序列来指定合成那6个碱基，卡罗尔认为很可能是RNA在完成这个作用，因为当RNA降解时，端粒酶的作用也消失了。▲端粒酶可以用RNA模板来为DNA添加端粒（图片来源：参考资料[3]）在四膜虫的基因组文库中，卡罗尔找到了一个克隆，其中含有CAACCCCAA的片段，这明显是对应端粒序列的。卡罗尔立即将这段序列发给了伊丽莎白，并改造了这一片段，结果她们在端粒序列中，看到了新的序列，这也说明端粒酶使用了新的端粒酶RNA作为模板。一个关于端粒的完整故事就此完结。但传递知识之路却未停止，就像乔带领伊丽莎白找到了6个字母的端粒序列，伊丽莎白带领卡罗尔找到了端粒酶。后续卡罗尔也在约翰·霍普金斯大学任教，将所有学识传递给自己的学生，让下一代继续扩展我们对端粒，这一影响生命长短的结构的认识。[1] Carol W. Greider – Biographical. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Retrieved 21 Sep 2023 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2009/greider/biographica/[2] Elizabeth H. Blackburn – Biographical. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Retrieved 21 Sep 2023 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2009/blackburn/biographical/[3]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2023. Retrieved 22 Sep 2023. from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2009/summary/本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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