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基因突变与疾病间错综复杂的关系，始终困扰着科学家们。近年来，人们可以进行DNA测序、定位发生突变的基因，但这些突变是否致病、对人类健康会产生怎样的影响，在很大程度上仍是未解之谜。揭示疾病的根源，仍是遗传学面临的重大挑战。
正如AlphaFold解决了蛋白质结构预测的50年难题，这一次，人工智能再次成为了破局的关键。
本周，DeepMind团队在一篇发表于《科学》的论文中，在AlphaFold的基础上开发出一款名为AlphaMissense的全新工具（其中Missense表示错义）。该模型可用于研究错义突变对疾病的影响，能够准确识别致病性与良性的错义突变，也为遗传性疾病的诊断提供了潜在思路。
在我们体内的不同类型突变中，错义突变可以说是尤其具有挑战性的“黑箱”。简单来说，就是氨基酸编码区的碱基发生替换，导致合成的蛋白质中，原本的氨基酸被另一种替代。这样的变化可能不会对健康造成影响，也就是良性突变；但也有可能直接破坏蛋白质的功能，引发疾病。致病的错义突变不仅可能直接导致多种罕见遗传病，还对2型糖尿病等复杂系统性疾病的研究有作用。
我们每个人平均携带了超过9000个错义突变，其中大多数都是中性的，少数则是危险的致病突变。然而，目前科学界很难对两者加以区分。在已经发现的超过400万个人类错义突变中，只有大约2%被确定为良性或致病性，而绝大多数错义突变都是“意义不明的突变”。当科学家发现一个新的错义突变，它是良性还有致病性，我们更是无从得知。
在最新研究中，DeepMind团队基于AlphaFold通过基因序列预测蛋白质结构的方法，打造了全新的AlphaMissense工具。当然，AlphaMissense要做的并不是去预测突变的蛋白质结构变化与影响，而是利用AlphaFold对结构的“直觉”来识别蛋白质内部可能发生致病突变的区域。
▲AlphaMissense示意图（图片来源：参考资料[1]）具体来说，对于输入的错义突变，AlphaMissense会利用相关的蛋白质序列数据库和变体结构，对错义突变的致病风险进行评分。利用AlphaMissense，研究团队预测了来自近2万个经典人类蛋白的所有2.16亿个可能的单氨基酸变化的致病性，由此推测人类基因组中可能存在的错义突变多达7100万个——远高于已知的400多万个。在这份包含了所有可能的错义突变的目录中，AlphaMissense能够对89%的错义突变进行分类。预测结果显示，其中57%可能是良性，而32%可能是致病性的。接下来的研究进一步验证了预测的准确性：根据对已知致病突变数据库的检验，良性与致病性错义突变的分类准确度可以达到90%。▲AlphaMissense在AlphaFold基础上预测的案例，红色为预测的致病性突变区域；蓝色为良性（图片来源：参考资料[2]）目前，AlphaMissense的预测已经被免费提供给了科学界。除了错义突变目录，DeepMind团队还分享了近2万个人类蛋白质中2.16亿个单氨基酸替换的扩展预测。研究团队表示，目前他们正在探索如何帮助研究罕见病的遗传学。虽然预测结果并未直接应用于临床，但这项工作可能改善罕见病的诊断，并且有助于寻找新的致病基因。▲AlphaMissense预测突变致病性示意图（图片来源：参考资料[1]）当然，AlphaMissense在实现实际应用之前，需要经过严格的测试。在《自然》在线发表的一篇新闻报道中，对于这套工具的未来前景，一些未参与该研究的科学家也提出了自己的看法。一些学者指出，相比于已有的预测错义突变影响的工具，AlphaMissense显然是一个进步，这是目前最强大的预测工具；但相比于AlphaFold开创计算生物学新时代的贡献，AlphaMissense的重要性没有那么显著。或许在两三年之后，我们可以迎来更强的预测工具。无论如何，正如DeepMind网站新闻稿写道的那样，我们期待AlphaMissense能与其他工具一起，帮助研究人员更好地理解疾病，开发挽救生命的疗法。[1] Cheng, J. et al. Accurate proteome-wide missense variant effect prediction with AlphaMissense. Science (2023). https://doi.org/10.1126/science.adg7492[2] A catalogue of genetic mutations to help pinpoint the cause of diseases. Retrieved September 19, 2023 from https://www.deepmind.com/blog/alphamissense-catalogue-of-genetic-mutations-to-help-pinpoint-the-cause-of-diseases[3] AlphaFold tool pinpoints protein mutations that cause disease. Retrieved September 19, 2023 from https://www.nature.com/articles/d41586-023-02943-5本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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