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阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最常见的一种神经退行性疾症，患者会出现渐进性的认知功能衰退，丧失记忆与行为能力。其发病机制至今尚未完全阐明，目前还没有彻底治愈的方法。
近年来，研究揭示了数以千计的与阿尔茨海默病相关的遗传位点。这些关联位点大都处于基因组非编码区中具有基因表达调控潜力的顺式作用元件（cCRE）序列，其中哪些位点会增加阿尔茨海默病的发病风险、这些位点的具体效应与作用机制是什么，都有待进一步研究。
相比于其他类型的脑部细胞，具有免疫功能的小胶质细胞的cCRE序列中，阿尔茨海默病的关联位点数量更多，因此小胶质细胞对于理解阿尔茨海默病关联位点与遗传机制具有重要意义。
2023年9月21日，加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）沈音（Yin Shen）课题组及北卡罗来纳大学教堂山分校（University of Northa Carolina, Chapel Hill）的李蕴（Yun Li）课题组在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上发表论文，阐述了多个阿尔茨海默病关联位点调控靶基因表达、影响小胶质细胞生理功能的机制，为进一步解析阿尔茨海默病的遗传机制、提升诊断与治疗能力奠定了基础。已有研究表明，病毒感染可显著升高罹患多种神经退行性疾病的风险。因此，作者通过干扰素IFNβ刺激来模拟病毒感染，描述了人类多能干细胞分化的小胶质细胞分别在静息和应对病毒感染两种状态下的转录谱（RNA-seq）和三维表观基因组的动态变化。研究分析了在干扰素IFNβ刺激后具有显著表达差异的基因，发现其中大多数并没有表现出明显的染色质开放性或相互作用变化，这说明在IFNβ刺激（或者说病毒感染）之前，这些基因的启动子已经为快速应对刺激转录调控变化做好了准备。相反，染色质开放性和相互作用的同时变化，更可能改变相关基因的表达。例如，阿尔茨海默病风险基因MS4A6A在IFNβ刺激之后，就表现出了更强的染色质开放状态、与启动子更强的相互作用，以及同时出现的MS4A6A表达增加。因此，含有多个阿尔茨海默病关联位点的区域，可能通过调节免疫反应基因提升阿尔茨海默病患病风险。接下来，利用小胶质细胞的表观基因组标注，研究团队找到308个与阿尔茨海默病强相关的全新遗传位点。研究团队借助CRISPR干扰筛选实验观察到，单个阿尔茨海默病相关功能位点可影响多个基因的表达，而多个cCRE的联合作用可以对靶基因的表达产生协同作用。这些结果也进一步证实了阿尔茨海默病发病风险的复杂性。▲研究通过小胶质细胞的表观基因组标注揭示了全新阿尔茨海默病遗传位点（图片来源：参考资料[1]）接下来，研究团队找到了114个与等位基因表达失衡相关的潜在风险位点。其中，rs7922621和rs7910643是位于同一个cCRE的位点，其与TSPAN14表达存在负相关。为了理解这两个位点对TSPAN14的调控机制，研究团队借助单碱基分辨率基因编辑，比较了在经过编辑与原生的小胶质细胞中，TSPAN14的表达情况。研究证实，其中的rs7922621对TSPAN14的表达起到了顺式调控作用，并且对下游过程产生了影响。▲关联阿尔茨海默病风险位点rs7922621与功能的模型（图片来源：参考资料[1]）综上，该研究通过一系列技术手段的应用，找到真正的功能性位点及其调控的基因，从而深入解析了风险位点与疾病相关的功能特性。作为对阿尔茨海默病非编码风险位点的首次全面性研究，这项进展将对未来进一步探索更多的复杂疾病相关位点，精准定位致病位点和揭示遗传机制，并且提高早期诊断、新药研发以及开发个体化疗法的能力具有指导意义。本次研究还得到了来自海伦和罗伯特·阿尔茨海默病研究所/威尔康奈尔医学院甘丽 （Li Gan）教授团队的鼎力支持（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute, Weill Cornell Medical College）。沈音课题组杨晓宇（Xiaoyu Yang）博士为文章第一作者。[1] Yang, X., Wen, J., Yang, H. et al. Functional characterization of Alzheimer’s disease genetic variants in microglia. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01506-8本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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