如果简单回顾一下人类探索微生物与疾病关系的历史，我们也许可以最先追溯到罗伯特·胡克（Robert Hooke），是他首先在1665年出版的《显微制图》一书中记录了通过自制显微镜观察到的形态各异的微生物。大约一百年后，爱德华·詹纳（Edward Jenner）发明了牛痘接种法，在当时致病原不明的情况下开启了人类消灭天花的历程。直到19世纪，法国学者路易·巴斯德（Louis Pasteur）的研究才让世人明白什么是微生物、它们从何而来以及如何抑制微生物的繁殖。与巴斯德处在同一时代的德国学者罗伯特·科赫（Robert Koch）发明了细菌培养基，他在研究炭疽病的基础上，明确指出了某种特定的微生物就是特定疾病的病原。巴斯德和科赫堪称细菌学的鼻祖，是两位在历史上颇具盛名的科学家。而我们也许不了解，他们都曾赞赏过一位日本人的研究成果，这位日本科学家就是本文的主人公——北里柴三郎。北里柴三郎于1853年出生于日本熊本县阿苏郡小国町，童年在一片风景秀丽的山林中度过。北里的青年时期正值日本开启明治维新，政府对学习西方先进医学技术十分重视。他在18岁进入熊本医学院（现熊本大学医学院）师从当时一位旅日的荷兰医生曼斯菲尔德（Dr. van Mansveldt），三年后转入东京医学院（现东京大学医学院）。学习期间，北里坚信“医生的使命是预防疾病”，有关疾病预防的理论研究应该广泛推广给民众。1883年毕业后，他入职内务省卫生局，将当时先进的海外医学知识翻译成日文，同时参与研究霍乱和痢疾等流行疾病。1885年，北里争取到来之不易的公费旅欧留学机会，前往柏林传染性疾病研究院（Preußisches Institut für Infektionskrankheiten）继续追寻医学梦想，开始了长达六年的留学生活。北里柴三郎在德国的老师正是著名微生物学家罗伯特·科赫。1889年，科赫的研究院正在主攻致病微生物。破伤风病原的分离和培养在当时是一项相当具有挑战性的工作，因为细菌学界当时普遍认为破伤风病原是厌氧菌，所以只能在与其他细菌共生的环境下生长，而不可能得到纯培养。北里创造性的利用破伤风芽孢杆菌具有的强抗热性能，先将破伤风杆菌与其他细菌的混合培养加热到80℃，再置于氢气环境中继续培养，由此而获得破伤风杆菌最早的纯培养菌株。这在当时的微生物学界引发了不小的轰动。破伤风菌在显微镜下具有“网球拍”样的特征形状，这一标志也成为了后来创建的”北里研究所“的标识。随后，他和埃米尔·贝林（Emil Behring）将破伤风菌和白喉病菌注射入动物体内，结果发现，动物的血清内会产生一种物质，这种物质可以中和致病菌产生的毒素。如果将这种产生的抗毒素注射到健康动物的体内，这些动物会获得抵抗致病菌的免疫力。北里的发现解释了免疫系统的作用机制，开拓了血清疗法这一新的医学领域。1890年，科赫发表了他关于结核病治疗方案的研究报告，同时写信给日本内务省，希望可以延长一年北里的留德时间，与他共同攻克结核病治疗中还未解决的问题。就这样，北里在德国的最后一年一直在研究刚刚被科赫发现的结核菌。与此同时，他与保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）合作开发一种用于人类的白喉抗毒素，1891年圣诞节前夕，抗毒素首次投入使用。在接下来的一年中，白喉死亡率急剧下降。柏林儿童医院白喉病死亡率从48％下降到13％。1891年夏天，北里的结核病研究告一段落，日本政府派他前往伦敦参加第四届公共卫生大会，再顺路考察欧洲各国的公共卫生建设情况。一路上，包括剑桥大学在内的多所大学想要聘请他，北里都以受国家资助栽培为由拒绝。1892年，当他终于满怀抱负地回到祖国时，才发现自己一腔热血无处挥洒——因为得罪了人。北里在东京大学就读时，他的老师绪方正规同样出自曼斯菲尔德门下。绪方先于北里赴德留学，因而先一步回到东京大学任教。1885年，绪方宣布他发现了脚气病病菌。这个脚气病并非我们常说的脚气，而是一种因缺乏维生素B1引起的疾病，患病者会出现下肢无力、行走困难、感官功能衰竭等症状，当时的日本人深受其扰。由于日本皇族有人患有脚气病，且日本海军的战斗力因为此病大受影响，所以日本皇族、军方、东大医学院联合成立了脚气病研究院，想要找出脚气病的致病原因和治疗方法，但收效甚微。直到海军的食谱由米饭改为面包炼乳，大家意外发现海军的病情得到了大幅改善。改换食谱尽管有效，但并没有说清楚脚气病的根源，因此很多人依然相信绪方正规的脚气病菌说。1889年，仍远在德国留学的北里发表论文指出，脚气病菌说并没有证据证明这种所谓的细菌就是致病原，换言之，他认为绪方正规的结论有误。北里的论述可以说是“吾爱吾师，吾更爱真理”，但是日本医学界却一致对“外”，认为北里这一行为简直就是背叛师门。以致北里回国，他到处受人排挤，连一份正式工作都找不到。终于，有人看不下去这样一位人才被埋没，教育家福泽谕吉决定资助北里。在他的帮助下，北里的私人传染病研究所建立起来。1893年，北里开办了第一家专门治疗肺结核的医院，命名为土笔冈养生园。这场黑死病来势汹汹，疫病在高峰时每天新症达80宗，死亡人数最多时每天超过100人，香港很快陷入瘫痪，成为一座无人敢问津的死港。5月底，无力支撑的香港政府向国际求援，希望各国派出专家来港协助。香港卜公花园内关于当时黑死病事件的纪念牌（图源：Wikipedia）
对于微生物学界来说，传染病无疑为研究提供了大量研究样本，但研究人员也因此面临着被感染的巨大风险。日本政府最快响应了求援，派出了一个六人团队，由北里研究所和东大医学院的学者构成。然而，北里这次勇敢的旅程也成为他人生中一场大的劫难。劫难的缘由倒不是由于疾病的凶险，而是致病源的判断。北里一行人6月12日抵达香港，13日开始视察医院，14日解剖尸体开展研究工作，他很快从病人体内发现了一种此前未被发现的杆菌，并判定其为病原。15日，北里将这一发现通知了英国医学期刊《柳叶刀》（The Lancet），而此时，巴斯德研究院派出的亚历山大·叶赫森（Alexander Yersin）才刚刚抵达香港。北里和叶赫森都坚信自己发现的才是黑死病真正的致病菌，并都给出了相应证据。此时，究竟谁对谁错还是未决的悬案，北里的老冤家们却已经坐不住了，全都站出来借机打压北里。待到北里返回日本，以绪方正规为首的医学家纷纷指责北里的研究有误，绪方正规还特地跑去台湾提取样本，以证明台湾的黑死病致病菌是叶赫森发现的那种病菌。1899年，黑死病传入日本，日本学者终于有了第一手的研究样本，越来越多的证据表明，叶赫森发现的细菌确实才是黑死病致病菌，但当病情发展到坏血病阶段时，两种病菌都能在患者体内找到。关于黑死病致病菌问题尘埃落定，这种细菌也以叶赫森的名字命名，北里默认了自己的错误。这时接任绪方正规成为东京大学医学院院长的青山胤通落井下石，主张日本政府接管北里的研究所，仅保留他主任的职务。由此，北里传染病研究所在独立运营了短短七年后，被迫成为了国立传染病研究所。但东京大学一派还不满足。1914年，日本政府以“行政改革”为借口，将研究所归为东京大学医学部，61岁的北里愤而辞职。研究所内的所有医学人员、助手、护士、零工“悲愤慷慨……师父既受辱在上，弟子只有一途可走，同递辞呈。”北里在辞职的同一天创立了北里研究所，1917年研究所归属于庆应义塾大学医学部。
即使一生一直遭受排挤与打压，北里一直潜心钻研，除了破伤风和白喉病原体外，北里还在霍乱弧菌、炭疽孢子、牛结核病等多方面多有建树，发表论文近百篇。在疫情一波未平一波又起的年代，他从未退缩不前，而是一直努力寻找对抗瘟疫的疗法和政策，也因此被尊称为“日本细菌学之父”。北里研究所和土笔冈养生园几经波折，仍然顽强地生存了下来，如今成为了北里大学的一部分。在封存五十年的诺贝尔奖提名公布后，世人才得知北里与贝林因白喉的血清疗法共同获得首届（1901年）诺贝尔生理学与医学奖提名，然而最后诺奖只颁给了贝林。2015年，北里大学的大村智荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。消息公布后，北里大学网站因点击量过载，不得不将主页改成纯文字。北里大学校长在主页的贺词中写道：北里研究所的创始人北里柴三郎博士，曾在德国成功培养破伤风菌、确立血清疗法，名列首届诺贝尔生理学或医学奖候选人，却留下落选的遗憾。如今超过一个世纪后，大村教授获得了诺贝尔奖，可谓继承了北里博士的学统，令人感慨万千。在大村智与诺贝尔化学奖获得者野依良治的会谈上，野依也提到了北里柴三郎，他祝贺大村“达成了北里柴三郎教授的悲愿”。[1]https://www.kitasato.ac.jp[2]https://www.nobelprize.org/nomination/redirector/?redir=archive/show_people.php&id=4874[3]https://jnnp.bmj.com/content/71/1/62[4]http://www.discoveriesinmedicine.com/General-Information-and-Biographies/Kitasato-Shibasaburo.html[5]http://203.145.193.110/NSC_INDEX/Journal/EJ0001/9207/9207-18.pdf[6]刘士永《武士刀与柳叶刀——日本西洋医学的形成与扩散》[7]https://zh.wikipedia.org/wiki/大村智饶毅《生物学概念与途径》第七章相关部分：饶毅《生物学概念与途径》相关部分：
7.2 抗血清的发现
先天免疫的发现归功于俄国科学家Élie Metchnikoff（1845-1916）在俄国和法国进行的研究。Metchnikoff最早在其比较病理学研究中发现吞噬细胞的作用（Metchnikoff，1884，1901,1905; Tauber, 2003）。
体液免疫研究源于德国。1888年，法国细菌学家Emile Roux（1853-1933）和旅法瑞士细菌学家Alexandre Yersin（1863-1943）发现白喉毒素是白喉杆菌致病的原因。1889年柯赫实验室的北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato，1853-1931）发现破伤风毒素是破伤风杆菌致病的原因。在毒素研究风靡一时的情况下，柯赫曾误认为结核菌素（tuberculin）是结核杆菌致病的原因。
1890年，柯赫研究所的Emil Adolf Behring（1854-1917）和北里柴三郎发表“动物对白喉和破伤风免疫的机理”一文,报道了白喉毒素的抗毒素和破伤风毒素的抗毒素（Behring and Kitasato，1890），是现代免疫学的开创性工作。Behring和北里证明在不含细胞的血清中有免疫作用的物质：抗毒素。也就是现在生物医学界熟悉的抗体。
Behring主要做白喉、北里做破伤风的抗毒素，他们获得的含抗毒素的血清（抗血清）既能治疗已感染的动物，也能预防健康动物被感染。在Behring和北里之前，除了细胞免疫之外，免疫的原因认为是因为血液有杀菌能力、或动物适应了毒素、或动物在接种后发生了化学变化使其体液和组织不利于微生物生长。Behring用大鼠进行的白喉研究不支持以上解释，而提出免疫后动物的血液可以中和白喉毒素，这一结论在北里的破伤风毒素研究得到进一步支持和推广。
Behring和北里报道的破伤风实验既用过破伤风杆菌、也用过破伤风毒素作为免疫原，用低于导致疾病的剂量注射给兔，诱发兔的免疫，被注射后的兔对再感染或破伤风毒素有20倍的抵抗力。从有免疫力的兔的颈动脉获取血，注射给小鼠的腹腔，得到的两只小鼠与未被免疫兔血注射的两只小鼠比较。后者在破伤风杆菌注射后分别于20小时、36小时死亡，而免疫兔血注射过的小鼠健康生存。如果将免疫的兔血凝结，其上清也就是血清。以免疫的兔血清注射6只小鼠的腹腔，24小时后他们再被破伤风杆菌感染不会生病，而对照小鼠48小时死亡。以上实验显示免疫的血清可以让正常动物对感染的抵抗力增加，有预防作用。他们还将抗血清与可以感染小鼠的破伤风杆菌同时注射进入动物体内，也提高动物的生存，他们认为这是治疗作用。一旦被注射抗血清，无论预防式、还是治疗式，小鼠都可以获得长期免疫。作为对照，非免疫的兔血清，没有这些作用。Behring和北里的实验用的抗血清不仅来源于兔，还用过牛、马和羊。
Behring和北里的文章清晰地表明血清中含有对抗毒素的物质：破伤风免疫后的兔血可以中和破伤风毒素；这一作用存在于无细胞的血清中；将免疫动物的血清转入其他动物可以继续发挥作用；未经免疫的动物不具有消灭破伤风毒素的能力（Behring and Kitasato，1890）。这篇文章开创了体液免疫。
一周后在同一刊物，Behring单独发表了有关动物对白喉免疫力的论文（Behring，1890）,补充他和北里合作发表的破伤风毒素文章。他发现动物的血液也可以产生对白喉毒素的免疫力。Behring单独的这篇文章未用抗血清一词，理解程度不如两人合作的抗破伤风毒素的文章。
当时也在Koch研究所工作的Paul Ehrlich（1854-1915）也研究了抗毒素。Ehrlich发现了两种植物蛋白质（蓖麻毒素（ricin）和相思子毒素（abrin）的抗毒素（Ehrlich，1891b）。他先给鼠低剂量的蓖麻毒素，逐渐增加剂量，前五天没有变化，第六天鼠对蓖麻毒素的耐受力大大提高（蓖麻毒素的致死剂量提高到最初的13倍），其后可以逐渐增加，但不能超过1000倍。主动免疫延续的时间长于6个月。与白喉和破伤风抗毒素一样，产生了抗毒素的动物血液可以输给其他的动物而使其产生被动免疫。被动免疫时间远短于主动免疫，但他没有确定具体时间。同样，他发现相思子毒素可以诱导免疫。两种免疫都是特异的，没有交叉，他提出不同毒素诱导的抗体是不同的。1892年，Ehrlich发表“免疫的遗传和吮乳”一文，揭示新生鼠含母亲来源的抗体，提示抗体可以传过胎盘到达胎儿，而出生后的婴儿还可以通过母乳再得到抗体，婴儿的消化道不同于成人，没有破坏抗体，而可以吸收抗体进血液（Ehrlich，1892）。
因为效率不高、变异较大，Behring的抗白喉血清产量不稳定，用其方法的工厂（Hoechst）难以获得高效价的抗血清。Ehrlich的抗蓖麻毒素抗血清和抗相思子毒素抗血清有较高效价，而且Ehrlich检测方法的定量化较好。在Behring邀请、Koch支持下， Ehrlich于1892年改进抗白喉抗血清和抗破伤风抗血清的生产。1894年Ehrlich等发表了“白喉抗血清的生产和应用”（Ehrlich，Kossel and Wassermann，1894）。他们的改进包括：用山羊（和牛）产生抗体；通过先用低剂量后增加剂量获得高效价抗体；用标准制备的毒素在体外检测抗血清中和毒素的比率，检测抗血清的效价（“免疫单位”）。他们制备的抗血清很稳定，临床治疗效果很好。他们还发现可以用山羊的乳汁获得抗体也有效果。血清含量是乳汁的20倍左右，但一天可获30升乳汁，相当于约1.5升的血。1896年，普鲁士教育部长请Ehrlich建立“血清研究和检测研究所”。Ehrlich费很大精力标准化白喉抗血清的检测方法。Ehrlich首先将毒素和抗毒素的作用视为化分子之间的相互作用（Ehrlich，1885，1897）：一个毒素分子与特定的不可改变量的抗体相结合（Ehrlich， 1897）。Ehrlich称抗血清中起作用的分子为抗体（antikörper，antibody）（Ehrlich，1897）。
对传染病的预防和治疗需求是推动免疫学的一条主线。另一条是对输血的需求。
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