亨廷顿病是一类尚无法治愈的遗传性神经退行性疾病，由于毒性蛋白的堆积，患者的神经元逐渐死亡，并且出现运动、认知等多方面的功能障碍。现在，来自科隆大学的研究团队利用合成生物学，从看似与神经疾病毫不相干的植物体内找到了治疗亨廷顿病的全新思路。在这项发表于《自然-衰老》的研究中，研究团队发现来源于植物的合成酶——基质加工肽酶 （stromal processing peptidase, SPP）能在人类细胞和秀丽隐杆线虫的亨廷顿病模型中，有效减少致病蛋白的聚集，并且提升了线虫的运动能力。在这些低调的植物身上，或许蕴藏着人类健康与长寿的重要密码。亨廷顿病是一种多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病，由特定蛋白质中谷氨酰胺（密码子为CAG）异常重复所引起。正常情况下，亨廷顿蛋白的polyQ由不超过30个谷氨酰胺组成。但当CAG序列的异常重复增多至40个以上，过长的polyQ会异常聚集，形成有害的蛋白质沉淀，进而导致细胞的功能障碍与死亡。目前，科学界已经在人体中发现了近10种polyQ疾病，它们至今无法得到治愈。除了我们最为熟悉的亨廷顿病，脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌萎缩症（肯泥迪病）等也属于这类疾病的范畴。面对这类迄今无解的疾病，研究团队从植物的长寿特性中找到了应对思路。植物不断面临着生存环境中的多重挑战，它们无法通过移动来逃避不利的环境条件。然而，植物拥有惊人的抗逆性。植物表达数百种含有polyQ重复序列的蛋白，但尚未报道与这些蛋白相关的病理症状，它们也不会像人类那样遭受蛋白质沉淀聚集引起的蛋白质病。为了探索植物是如何应对毒性蛋白聚集的，研究团队在模式植物拟南芥中引入了毒性突变蛋白亨廷顿蛋白，该蛋白会导致人类的神经元死亡。研究团队发现，与动物和人类模型不同的是，拟南芥能主动清除亨廷顿蛋白斑块，避免有害影响。▲研究团队使用的模式植物拟南芥（图片来源：Jana Bauch, University of Cologne）通过合成生物学的方法，科学家们随后将植物避免蛋白质聚集的能力转移到了体外培养的人类细胞和亨廷顿病动物模型中。“我们惊讶地看到，即使这些植物产生了有毒的人类蛋白，但它们完全保持了健康。相反，突变亨廷顿蛋白在人类培养细胞、小鼠和线虫等其他模型中的表达诱导了疾病症状。”领导这项研究的David Vilchez教授说。接下来，研究团队进一步揭示了植物避免突变亨廷顿蛋白聚集的机制。他们发现，植物的叶绿体是避免毒性蛋白聚集的关键细胞器。▲植物叶绿体调控polyQ聚集的机制（图片来源：参考资料[1]）具体来说，秘诀在于叶绿体的植物蛋白基质加工肽酶（SPP）。作为一种金属蛋白酶，SPP可以对运输至叶绿体中的前体蛋白进行加工。在人类培养细胞和线虫等亨廷顿病模型中产生植物SPP后，模型中的蛋白质斑块减少，疾病症状也减轻了。在线虫模型中，即使在疾病恶化的晚期阶段，SPP的表达也改善了线虫的运动能力。▲SPP合成减少了人类细胞与线虫中的毒性蛋白聚集（图片来源：参考资料[1]）这项研究不仅为亨廷顿病等polyQ疾病的治疗提供了潜在的新思路，也展示了利用植物来治疗人类疾病的潜力。“很多人没有注意到，植物可以在引起蛋白质聚集的多变、极端环境条件中延续生存。我相信，植物的分子机制含有预防人类疾病的关键。我们往往会忘记，一些植物可以存活几千年，它们应该作为衰老研究的模型。”论文第一作者Ernesto Llamas博士说。接下来，研究团队计划与初创公司合作生产植物来源的治疗性蛋白，并对其治疗人类神经退行性疾病的效果进行检验。相信在这些往往被忽视的植物身上，还有更多提升人类健康的潜力等待挖掘。[1] Llamas, E., Koyuncu, S., Lee, H.J. et al. In planta expression of human polyQ-expanded huntingtin fragment reveals mechanisms to prevent disease-related protein aggregation. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00502-1[2] Plant chloroplasts promise potential therapy for Huntington’s disease. Retrieved Oct. 3, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1003228本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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