▎药明康德内容团队编辑“饿死”癌细胞并非一个新的概念，科学家已经知道癌细胞为了满足野蛮式的生长，能量代谢水平会要更高，因此通过阻断癌细胞的能量摄入途径，就有望抑制癌细胞生长。但具体要阻止哪条能量途径呢？早些时候，大家会将目光放在葡萄糖上，因为糖代谢对于细胞的快速生长是必须的，阻断葡萄糖供给，则会让癌细胞失去重要的能量来源。而近些年来，越来越多的实验发现，癌细胞并非只用葡萄糖不可。随着癌细胞密度越来越大，血管供应困难，氧气和葡萄糖会逐渐稀缺。此时，癌细胞会开始调整能量来源策略，约翰·霍普金斯大学研究团队曾发表在《美国科学院院刊》的研究就指出，他汀类药物也对癌细胞具有杀伤作用，原因是阻止了它们对蛋白质的吸收。去年，《科学》的另一项研究也确认，肿瘤会将蛋白质和氨基酸作为后备能量来源，保证缺糖的时候存活下去。在《自然-癌症》的最新研究中，来自纽约大学的研究者在胰腺导管腺癌（PDAC）中测试了“饿死”癌细胞的新方式，根据论文，PDAC会借助谷氨酰胺酶将谷氨酸转变成谷氨酰胺，后者可以被癌细胞利用，帮助其生长。因此，一种阻断该途径的分子就能有效达到“饿死”癌细胞的目的。DON恰好是一类谷氨酰胺模拟分子，可以阻止所有谷氨酰胺参与的代谢通路，但这也让其具有很大的细胞毒性。而Dracen Pharmaceuticals公司在DON基础上，设计研发出了它的前药（prodrug）DRP-104，并且在非小细胞肺癌患者的临床试验中，它显示出了阻断癌细胞谷氨酰胺代谢的作用。相较于DON，DRP-104更倾向于在肿瘤中激活，并且可以结合与谷氨酰胺配对的酶。在体外细胞实验中，DRP-104可以迅速引起癌细胞的代谢危机，使癌细胞生长受到抑制。随后，研究者选取了一批PDAC小鼠模型，并给予其中部分小鼠DRP-104治疗，7天为一个周期。根据他们观察的结果，经过2个周期治疗的小鼠PDAC肿瘤明显比对照组更小，并且他们在肿瘤细胞中检测到了高水平的谷氨酰胺，这说明这些谷氨酰胺在不断累积，却没有被癌细胞所消耗掉。▲经过DRP-104处理的小鼠，肿瘤中谷氨酰胺未被利用，肿瘤生长缓慢（图片来源：参考资料[1]）与此同时，DRP-104处理过的小鼠，肝脏中也基本没有出现转移灶，这意味着癌细胞的侵袭转移能力也被削弱了。这一过程并没有引起免疫系统的变化，研究者发现无论是否经过DRP-104处理，小鼠肿瘤中的浸润T细胞数量都非常少，DRP-104完全是独立于免疫系统发挥作用的。当然，癌细胞并非察觉不到这一变化，它们在意识到谷氨酰胺无法被利用后，会激活ERK激酶相关的信号通路来进行补偿，并且这一通路信号越强，癌细胞就更容易对DRP-104产生抗性。为此，研究者找到了一种现有的ERK信号通路抑制剂trametinib，他们将其与DRP-104进行了搭配使用，结果这一方式进一步提升了PDAC小鼠的生存率，比单独使用DRP-104的效果要更好。这也为“饿死”癌细胞提供了全新的解决方式，研究通讯作者Alec Kimmelman教授指出，“过去我们已经知道癌细胞会转换能量来源，但尚未从中获得可用的临床疗法。通过阻止癌细胞的谷氨酰胺代谢，或许能在未来帮助更多患者。” [1] Targeting Pancreatic Cancer Metabolic Dependencies through Glutamine Antagonism, Nature Cancer (2023). DOI: 10.1038/s43018-023-00647-3[2] Newfound mechanism suggests drug combination could starve pancreatic cancer. Retrieved October 10, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-10-newfound-mechanism-drug-combination-starve.html本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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