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我们知道，蛋白质按照氨基酸序列折叠成稳定的三维结构，正是这样的三维结构决定了蛋白质的功能。近年来备受瞩目的AlphaFold实现的正是从氨基酸序列预测蛋白质三维结构的重大挑战。不过到这里，人类蛋白质的图景仍然是不完整的。在人类蛋白质组中，有37%~50%的蛋白质在生理条件下无法折叠形成稳定的三维结构，这些构型高度可变的蛋白就属于固有无序区域（intrinsically disordered region，IDR）。在核蛋白中，IDR尤为富集。传统观点认为，由于IDR无法像折叠结构域那样精确地与其他生物分子结合，它们介导的相互作用特异性较低。因此，IDR对蛋白质整体功能的贡献可能并不显著。现在，一项发表于《细胞》的研究告诉我们，IDR对于调控细胞生物学功能的特异性作用可能被忽略了，它们在染色质调控与基因表达中发挥着关键作用。对于哺乳动物，ATP依赖型染色质重塑是参与DNA损伤修复、基因表达等过程的重要机制。其中，ATP依赖型染色质重塑复合物BAF在人类癌症中是仅次于TP53，突变最频繁的细胞实体之一，20%的肿瘤与BAF突变相关。BAF复合物可以打开细胞内部高度卷曲的染色质，使得其中的基因能够表达并翻译为蛋白质。BAF复合物家族中最常见的IDR突变是ARID1基因（ARID1A和ARID1B），ARID1A/B在癌症和神经发育障碍中非常频繁，使染色质重塑因子和基因表达失常，因此成为研究重点关注的方向。IDR的存在使得蛋白更容易形成液滴状，通过液-液相分离形成凝聚物，调控基因转录。研究分析了ARID1A/B在IDR的突变对于BAF复合物形成凝聚物，以及招募基因表达所需伴侣蛋白能力的影响。▲蛋白凝聚物的形成取决于IDR，它们对细胞的基因表达过程至关重要（图片来源：Amy Strom, Princeton University）研究发现，这些IDR区域具有两个重要功能：首先是形成凝聚物，使得蛋白质在细胞核中以较近的距离的紧密聚集；其次是蛋白质-蛋白质相互作用，对于BAF复合物的正确定位、活性至关重要，使得蛋白质和其他生物分子聚集在特定位置来进行细胞活动。这项研究证实，IDR对于BAF复合物至关重要，对于细胞的行为有重要影响。与疾病相关的ARID1B IDR序列扰动影响了细胞中的BAF功能，令人惊讶的是，即使是微弱的IDR序列扰动，也会改变这个重要染色质重塑因子的功能。这项研究不仅为理解BAF复合物的机制、揭示IDR序列中知之甚少的序列特异性固有性质带来新的曙光，研究中检测到的一些突变与癌症或神经发育障碍有关。该结果为了解这些突变如何导致细胞过程的错误提供了见解，并且奠定了新型治疗策略的基础。[1] Amy Strom et al, A disordered region controls cBAF activity via condensation and partner recruitment, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.032[2] Overlooked parts of proteins revealed as critical to fundamental functions of life. Retrieved October 2, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1003419本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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