压力一大，就想暴饮暴食？《细胞》子刊：关键“元凶”可能找到了！
学术经纬约 5 分钟▎药明康德内容团队编辑
考试迫在眉睫而课件还没有看完，第二天就要交给甲方的提案还没写完……当我们面临巨大的压力时，有多少人会选择饱餐一顿美味来缓解压力？有过节食经历的人很有可能会比其他人更倾向于在压力下借助食物放松神经，而这有可能会助长过度进食障碍（overeating disorders，ODs）的形成，如神经性暴食症及贪食症。
过度进食障碍正逐渐成为严重困扰人类社会的健康问题。患者通常会表现出对美味食物的强烈渴望，并且对合理饮食的控制能力变弱，最终导致对高能量和美味食物的过度偏好，并在短时间内摄入大量食物，引起诸多严重的慢性健康问题。因此，对过度进食障碍的治疗成为亟待解决的问题。
节食经历和精神压力是过度进食障碍发展的两个主要诱发因素，研究发现节食史联合压力应激会引起暴饮暴食行为。近年来关于饮食调节的研究逐渐成为热点，饮食调节被认为和多种因素相关，比如受到神经调控、受微生物及其代谢物影响等。但关于暴饮暴食行为背后的完整神经代谢环路仍未可知，更缺乏全面深入的解读。
近日，中国科学技术大学生命科学与医学部熊伟教授与上海精神卫生中心陈珏博士以及安徽医科大学李敏博士等合作，在《细胞-代谢》（Cell metabolism）发表研究论文，揭示了节食经历联合压力应激导致肠道中益生菌及代谢物犬尿酸的减少，伴随肠迷走神经-孤束核-丘脑室旁核环路的过度兴奋，最终使得模型小鼠表现出对可口食物的过度偏好和暴饮暴食行为。
研究人员通过参考了人类过度进食障碍的形成过程，得到过度进食障碍的模型小鼠（ODs小鼠）。相较于对照动物，ODs小鼠短时间内摄入了大量奥利奥，模拟了人类过度进食障碍的核心症状。
▲研究团队构建出ODs小鼠模型（图片来源：参考资料[1]）
由于此前的研究揭示了进食障碍分别与肠道微生物和中枢神经系统存在紧密关联，因此研究团队分别对ODs小鼠肠道与脑部的变化进行了探索。
作者首先通过抗生素鸡尾酒清除了健康小鼠的肠道微生物，结果这些小鼠表现出过度进食障碍症状。而将健康小鼠的粪便微生物定殖到ODs小鼠肠道中后，后者的暴饮暴食症状得到显著缓解。这些结果表明，节食史联合压力应激导致的过度进食障碍，很有可能是因为肠道中的益生菌“护盾”被削弱了。
研究团队通过对肠道菌群的测序，试图找出组成“护盾”的关键益生菌。他们发现，ODs小鼠肠道中的乳酸菌属和瘤胃菌属显著减少，而这些微生物是维持健康肠道环境必不可少的屏障。在节食经历和压力应激的共同作用下，这些益生菌的减少很有可能是导致过度进食障碍的“元凶”。
肠道微生物的改变可以通过肠-脑轴影响脑部的特定区域，接下来的研究也关注了ODs小鼠脑部的变化。研究团队借助化学遗传及光遗传操纵，筛选出了参与过度进食障碍症状发生的关键核团——丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the thalamus，PVT），该脑区在成瘾与能量获取行为中起到关键的作用。病毒环路追踪和光纤记录的结果提示，孤束核（NTS）-PVT环路在过度进食障碍中过度兴奋。通过病毒追踪手段和迷走神经横断术，作者进一步发现肠道信号通过迷走神经(Vagus)最终递送至PVT，展示了迷走神经在肠-脑连接中的关键角色。
这些结果表明，接收来自肠道信息的Vagus-NTS-PVT 投射环路，是肠道指导暴食行为的“通路”基础。
▲研究借助c-Fos染色对包括PVT在内的多个候选核团进行化学遗传及光遗传操纵（图片来源：参考资料[1]）
进一步的代谢组学研究发现，在ODs小鼠肠道的众多代谢物中，犬尿酸（Kynurenic acid, KYNA）水平显著降低。补充肠道犬尿酸可以抑制Vagus-NTS-PVT环路的过度激活，从而缓解ODs小鼠的过度进食症状。
在结束小鼠实验后，为了进一步理解过度进食障碍人类患者的肠道微生物变化，研究团队对临床神经性贪食症患者肠道中的微生物及代谢物进行分析。他们发现同属于瘤胃菌属的Faecalibacterium prausnitzii丰度远低于其在健康志愿者肠道中的水平。肠道犬尿酸水平在这些患者中也显著降低。随后，作者将F. prausnitzii菌定殖到ODs小鼠肠道中，发现小鼠的过度进食行为伴随着犬尿酸水平回升得到了明显改善。
▲微生物-肠-脑轴介导过度进食障碍示意图（图片来源：参考资料[1]）
综上，这项工作通过对微生物检测、外周-中枢神经环路鉴定及肠道代谢物分析的多方位探究，阐明了介导过度进食障碍的微生物-肠-脑轴机制，提示肠道微生物与中枢神经乃至行为之间相辅相成的重要关系，并为过度进食障碍相关疾病提供了潜在的治疗方向与策略。
值得一提的是，熊伟教授课题组前期发展了一系列多尺度代谢组学新技术（PNAS, 2017; Anal Chem, 2019a,b；Nature Methods, 2021；Nature Machine Intelligence, 2023；Science Bulletin, 2023），发现了皮肤代谢物尿刊酸跨器官介导日光照射影响大脑学习记忆的神经环路机制，并阐明了其它多种代谢分子在神经环路及脑网络中的功能（Cell, 2018；Nature Communications, 2021；Cell Reports, 2020；Molecular Psychiatry, 2022；Nature Metabolism, 2022；Science Advances, 2023；Cell Metabolism, 2023）。此次解析肠道代谢物通过肠脑轴影响中枢摄食行为的工作，将其团队神经代谢领域的研究范畴进一步扩大到了外周肠道，为多角度多维度理解全身神经代谢网络与功能奠定了基础。
上述相关内容可参考熊伟教授课题组网站（http://x-lab.ustc.edu.cn/）。
中国科学技术大学生命科学与医学部博士后范思佳、郭薇薇为本文共同第一作者，中国科学技术大学熊伟、上海精神卫生中心陈珏和安徽医科大学李敏为本文共同通讯作者。上海精神卫生中心彭素芳、中国科学技术大学尹浩与冯艾荣参与了合作研究。
封面图来源：123RF
参考资料：
[1] Fan et al, Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders. Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.09.005
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