▎药明康德内容团队编辑嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现，让部分血液肿瘤患者迎来了治愈的希望。通过收集患者自身的T细胞，然后工程改造带上识别肿瘤抗原的受体，科学家就能使T细胞更精准和高效地寻找肿瘤。在应对血液肿瘤时，CAR-T会更加得心应手，因为血液循环中会充斥大量抗原靶标，T细胞也容易接触到肿瘤。但对藏在组织中的实体瘤，CAR-T会有点力不从心，首先它们很难浸润到肿瘤区域，此外实体瘤的抗原往往不够特异性，改造的T细胞还可能会攻击健康组织，造成严重的副作用。如何利用CAR-T细胞安全且高效地治疗实体瘤，是科学家努力攻克的新方向。在最新一期的《科学》期刊上，哥伦比亚大学的研究者创新地提出了利用益生菌来引导CAR-T的方式，此举能帮助T细胞找到实体瘤，并且提升T细胞清除肿瘤的效率，他们将其称作益生菌引导的CAR疗法（probiotic-guided CAR-T cell ，ProCAR）。其实拆分来看，细菌和CAR-T都是治疗肿瘤的有效帮手，比如肿瘤定植细菌早就用于癌症研究。得益于这类细菌的肿瘤归巢特性，它们在进入体内后会朝着肿瘤区域前进，最终在肿瘤组织中定植和生长。后续，细菌会吸引免疫细胞前往来攻击肿瘤，这一过程仍然比较依赖自身的T细胞水平和活性。但如果让它们吸引一个本来就强力的CAR-T细胞，结果会不会更好呢？这就是新研究尝试解决的问题。研究团队分两步开展了实验，首先是选取一批原本就喜爱肿瘤微环境的细菌，测试中使用了改造后的大肠杆菌菌株，这些细菌会定向朝肿瘤移动，并且在肿瘤微环境中定植，当细菌种群密度达到一定程度后，细菌会引发后续的溶解事件，释放出可靶向的抗原，其中包括提前设计的特异性抗原。这一次，CAR-T细胞上携带的不再是识别肿瘤抗原的受体，而是用于专门靶向肿瘤定植细菌的抗原标签。作者在小鼠体内移植了肿瘤，然后使用了这种全新的ProCAR技术，结果他们看到与对照组相比，经过ProCAR治疗的小鼠肿瘤生长速度要更慢，小鼠的生存率也更高。他们同样在结直肠癌模型小鼠中观察到了相似的结果，ProCAR对小鼠没有明显毒副作用，不会影响小鼠的活动行为、体重等，但能够显著抑制肿瘤的生长和远端转移。除了T细胞本身的作用，工程细菌还会额外释放趋化因子，增强肿瘤微环境中的免疫敏感程度。该研究的作者之一Rosa Vincent博士指出，“新研究结合了两类疗法的优势，并弥补了它们的局限性，即用细菌来放置靶标，用T细胞来破坏肿瘤。”研究团队未来计划开展临床试验，以验证ProCAR方式在人体中的安全性和有效性。[1] Engineered bacteria paint targets on tumors for cancer-killing T cells to see. Retrieved October 13, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-10-bacteria-tumors-cancer-killing-cells.html[2] Rosa L. Vincent et al, Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting, Science (2023). DOI: 10.1126/science.add7034.[3] Engineered bacteria guide T cells to tumors. Science (2023). DOI: 10.1126/science.adk6098
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