▎药明康德内容团队编辑葡萄糖是自然界分布最广且最为重要的一种单糖，而果糖是葡萄糖的同分异构体，通常以游离状态存在于水果和蜂蜜中。果糖也可和葡萄糖结合构成日常食用的蔗糖，以上来源占据个人日常所摄入果糖总量的40~60%。当下饮食种类更加丰富，水果也是许多人每天必不可少的食物，因此果糖的日常摄入量也随之增加。过往的一些研究发现，过量摄入果糖与肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病密切相关。另外还有研究团队在小鼠模型中证实，高果糖能促进肝癌进展。果糖关键代谢酶Aldolase B介导的果糖代谢也可驱动结直肠癌小鼠模型的肿瘤转移。这些结果显示，果糖对肿瘤细胞生长具有促进作用，但是果糖对肿瘤微环境中分子、代谢及免疫特性的影响仍有待确定。10月19日，上海交通大学医学院邹强、孙加源、赵任和叶幼琼课题组在《细胞-代谢》上发表的研究论文揭示了一条与传统观点相反的免疫内分泌通路：涉及从果糖到脂肪细胞，再到瘦素和CD8+ T的细胞轴，同时研究结果显示膳食果糖能影响脂肪细胞代谢，并帮助启动抗肿瘤CD8+ T细胞反应。论文结果提示，该免疫内分泌通路有望成为抗癌的靶点，为潜在的癌症免疫治疗方案提供新的可能性。邹强教授向学术经纬介绍道：“该研究成果阐明脂肪代谢对肿瘤免疫治疗的作用机制，将推动干预脂肪代谢治疗癌症的新方向。”上海交通大学医学院邹强课题组博士生张月榕、副研究员于晓彦和叶幼琼课题组技术员包汝娟为文章共同第一作者。正如前文所述，过去的研究往往发现的是果糖摄入与小鼠肿瘤生长和转移有关，但其在参与肿瘤免疫反应的具体过程其实并不明晰。为了破解其中的谜团，研究团队在皮下给小鼠移植了肿瘤，同时会给部分小鼠提供高果糖的饲料，其他小鼠则是正常饲料。在长时间的观察中，作者发现与对照组相比，食用果糖饲料组的小鼠肿瘤生长更缓慢，且小鼠生存时间显著延长。上述的结果也提示，与之前广泛认为的“果糖促癌”的观点相反，果糖甚至可以抑制肿瘤生长。但为何会出现截然不同的结果呢？邹强教授解释道：“既往的研究往往采用自发性肿瘤模型，着重研究果糖对肿瘤细胞生长、转移等的作用机制，忽视了果糖对免疫细胞的影响；不同于自发性肿瘤模型，移植性肿瘤模型没有经历早期肿瘤细胞发生过程，且肿瘤生长过程较短，是研究肿瘤免疫应答与免疫治疗的理想模型。本项研究采用多种移植性肿瘤模型，重点研究果糖对免疫细胞的作用机制，发现了膳食果糖通过脂肪代谢增强CD8+ T细胞抗肿瘤活性。”那么还有什么新的环节参与其中？通常来说，T细胞介导了肿瘤微环境中的免疫反应，因此作者额外从肿瘤组织中获取了T细胞进行RNA测序分析，以鉴定不同的T细胞种群。从结果来看，食用高果糖饲料的小鼠体内耗竭型CD8+ T细胞数量更少，而记忆T细胞数量有增多的趋势，这也说明高果糖改变了肿瘤浸润T细胞的分化类型。 通过多种敲除鼠模型以及特定细胞模型，研究团队发现CD8+ T细胞在果糖抗癌中是必不可少的。在食用高果糖饲料后，除了开始提到的CD8+ T细胞分化途径改变之外，T细胞整体的耗竭减少，增殖速度更快，且细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）生产水平同步增加。 但奇怪的是，作者即使在T细胞上特异性敲除了果糖转运蛋白GLUT5，果糖饲喂组小鼠肿瘤生长速度仍然会更缓慢，同时CD8+ T细胞还能发挥强大的抗肿瘤能力。这说明果糖并没有直接在T细胞起作用，中间还有着其他介导。▲果糖可以激活T细胞抗肿瘤免疫反应（图谱来源：参考资料[1]）研究团队通过蛋白芯片对血清中炎症相关蛋白进行分析发现，中间介导者是一种我们比较熟知的脂肪因子——瘦素，它会随着果糖摄入发生改变。果糖能够诱导脂肪细胞产生更多瘦素，增加了血清和肿瘤微环境中瘦素的水平，而瘦素又能进一步刺激CD8+ T细胞，释放IFN-γ攻击肿瘤，这是抗肿瘤免疫得到增强的关键。除此之外，研究团队从肺癌患者肿瘤样本和血液样本中发现，肺癌患者血浆中果糖浓度与瘦素水平呈正相关，且和抗肿瘤CD8+ T细胞反应改善相关。这也说明，果糖促进抗癌是可能在体内发生的。不过，邹强教授强调：“尽管本研究发现肺癌患者血浆中果糖浓度与血浆中瘦素水平以及癌症组织中CD8+ T细胞表达IFN-γ水平呈正相关，但未证明膳食果糖是否直接促进瘦素表达以增强CD8+ T细胞抗肿瘤功能，癌症患者多摄入果糖以辅助治疗是否可行值得进一步临床队列研究。”[1] Yuerong Zhang., et al.,Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses. Cell Metab, 2023. DOI:10.1016/j.cmet.2023.09.011[2]Febbraio, M.A. and M. Karin, "Sweet death": Fructose as a metabolic toxin that targets the gut-liver axis. Cell Metab, 2021. 33(12): p. 2316-2328.[3]Zhou, P., et al., High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate. Cell Metab, 2023.[4]Bu, P., et al., Aldolase B-Mediated Fructose Metabolism Drives Metabolic Reprogramming of Colon Cancer Liver Metastasis. Cell Metab, 2018. 27(6): p. 1249-1262 e4.本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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