看见神经元活动：fMRI的进步让大脑成像更快更精细 | 《自然》长文

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原文作者：Diana Kwon

研究人员正在寻找方法改进神经科学家最爱的工具之一：功能性磁共振成像。

去年十月的一个消息让整个神经影像学界兴奋不已：韩国的研究人员似乎攻克了功能性磁共振技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的一个最大缺陷。这是研究人类大脑的一个常用方法[1]。

该研究的作者Jang-Yeon Park在明尼苏达大学读研究生时就一直在思考fMRI的局限性问题。在攻读医学物理学博士学位时，Park对神经科学产生了浓厚的兴趣，因此经常在研讨会上听研究人员描述他们用fMRI对人脑进行的研究。

该技术通过捕捉血氧水平的变化来工作，血氧水平随着神经元活动而波动。但与它们所反映的神经元活动相比，这些与血流——或血流动力学（haemodynamic）——有关的的变化缓慢很多。对Park来说，这是一个明显的缺陷。他认为，要揭示大脑如何工作，fMRI必须变得更快。

通常情况下，fMRI将大脑切片作为完整的图像来获取，这一过程限制了收集数据的速度。Park和他在成均馆大学的团队对软件进行了调整，分段采集大脑图像数据，然后使用计算机算法来重建图像。有了这一改进，再加上一台强大的核磁共振扫描仪，研究人员可以在毫秒级时间尺度上跟踪大脑活动，这一时间精度远远高于传统fMRI。这使他们能够通过反复刺激小鼠的胡须垫来检测其神经元的活动。研究人员在2022年10月发表了他们的技术[1]，他们称之为神经元活动直接成像（DIANA）。

fMRI的崛起

DIANA只是研究人员为改进fMRI而开发的方法之一。有些人像Park这样，开发各种方法去接近他们希望研究的神经元，而不是用经过大脑的血流作为表征。其他人则找到方法改进fMRI的空间和时间分辨率（仍然基于血液信号），快速准确地捕捉大脑行为。

研究人员们正在探索“很多非常有前景的方向”，Noam Shemesh说，“而且都非常令人兴奋”。他是里斯本尚帕利莫未知研究中心（Champalimaud Centre for the Unknown）的跨学科MRI科学家。

fMRI的底层原理是神经血管的耦合，也就是神经活动和血流的相关性[2]。1880年，意大利生理学家Angelo Mosso在研究颅骨缺陷患者的血流变化时，发现认知活动可以引起血流的变化[3]。十年后，英国科学家Charles Roy 和Charles Sherrington观察到了将大脑提取物注射入动物血液循环中带来的影响。他们由此提出假设，神经活动产生的代谢物可以提高大脑的血流量[4]。

1990 年，当时在新泽西州的AT&T 贝尔实验室研究员小川诚二（Seiji Ogawa）和同事注意到，他们使用MRI拍摄的大鼠和小鼠的大脑图像中有一些暗线。他们发现，这些线条就是血管-——朦胧的轮廓是由于存在脱氧的血红蛋白（一种蛋白质，当含氧时，将氧气输送到全身的细胞）而形成的[5]。含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白具有不同的磁性，当含氧血红蛋白减少时，发现血管的地方的MRI信号也会随之减少。研究人员提出，这种与血氧水平相关的（BOLD）信号可以被用来测量大脑的活动[5]。

几年以后，包括小川诚二和同事在内的三个不同实验室各自独立证明，MRI扫描时的BOLD信号可以检测人类大脑的活动[6-8]，这一方法就是后来研究人员所说的fMRI.

与其他神经成像技术相比，fMRI提供了一个明显的优势。尽管测量脑电活动的脑电图（electroencephalography，EEG）和记录神经元活动产生的磁场的脑磁图（magnetoencephalography，MEG）以毫秒为单位收集数据的速度，比以秒为单位的fMRI快得多，但fMRI更善于精确指出大脑中活动的位置。而且与正电子发射断层扫描不同，fMRI不需要将放射性物质注入血液。

MRI已经成为了医学上创建详细解剖图像的一个通用手段，而且现在世界各地的医院都配备有MRI扫描仪。要进行fMRI只需在现有仪器上添加一个新的软件即可。“我们可以站在MRI现有成功的肩膀上。”美国国家精神卫生研究所的物理学家、神经科学家Peter Bandettini表示，“所以这个领域的传播这么快、这么容易。”如今，每年有超过10,000篇提到fMRI的学术文章发表。

尽管如此，该技术仍有局限性。首先就是它不能直接测量大脑活动。血液含氧量的变化可能需要几秒钟的时间，而神经冲动只需要几毫秒的时间。这就引出了一个问题：神经活动是究竟如何导致血氧水平的变化——以及神经元活动和血氧饱和度之间的关系在整个大脑中是否都是一致的。

fMRI也很难对血流受到影响的疾病进行成像，如心血管疾病或阿尔茨海默氏症。因为基于BOLD的fMRI测量的是血流的变化，它并不能区分血管异常和神经元异常。埃默里大学和佐治亚理工学院的核磁共振物理学家和神经科学家Shella Keilholz认为，这对理解和治疗疾病都是问题。

在神经元层面成像

一些研究人员正在寻找测量大脑功能的其它途径，尤其是可以直接检测神经元活动方法。

一种方法是神经电流成像，测量由神经元电活动产生的电磁场，类似于EEG或MEG的作用。Bruce Rosen说，神经电流所产生的场比BOLD效应所产生的场要弱得多，这使得它们很难被MRI检测到。他是哈佛医学院的物理学家和放射学家。研究人员人员已经证明，这种方法在理论上是可行的——例如，他们发现可以在死后的龟脑中用MRI检测到电磁信号[9-10]。然而在人类的大脑中，科学家们仍然少有进展。

研究人员还试图通过跟踪生理变化来检测神经元的功能。当神经元收到来自其他激活的神经元的输入时，它们会暂时膨胀。这可以用扩散核磁共振成像（diffusion MRI）来检测，这是一种测量水分子运动的技术。NeuroSpin（巴黎一家专注MRI发展的研究机构）的神经科学家和物理学家Denis Le Bihan说，尽管扩散核磁共振成像检测神经元膨胀变化的确切机制仍然不十分清楚，但一个可能的解释是，细胞的膨胀改变了神经元膜周围水分子的组织方式。

Le Bihan在上世纪80年代开发的扩散核磁共振成像[11]，在临床上被用来检测中风和其他脑部疾病。它也是扩散张量成像（diffusion tensor imaging）的基础，研究人员用它来绘制大脑中白质的组织结构。但是用这种方法检测神经元功能的能力，即Le Bihan和他的同事在本世纪初首次报道的扩散fMRI[12，13]，面对着人们的怀疑。研究人员质疑扩散fMRI是否能识别神经元激发时发生的形态学变化，或者它可能只是捕捉到了血流的变化。

Le Bihan和其他人一直在努力说服神经影像学界，扩散fMRI确实可以发现与神经元活动有关的细胞膨胀。例如，Shemesh说，他的小组在过去几年的工作[5]提供了这方面的明确证据。他解释说：“我们看到的信号太快了，不可能与血流有关，而且它们与神经活动带来的形态学变化的测量相吻合。”

尽管如此，该技术尚未被广泛采用。首先，扩散fMRI产生的信号比基于BOLD成像弱。它还需要科学家学习如何使用新的软件。Keilholz说，更重要的是，研究人员还没有确信扩散fMRI的效用。她说，如果这种技术在患有阿尔茨海默症等疾病的病人身上能产生与BOLD不同的结果，也许可以推动其被接受。

大脑的新图景

就Keilholz而言，她对扩散fMRI的潜力深信不疑。她说，她认为这是直接检测神经元活动最有前途的方法——直到韩国出现了Park的方法。

据Park解释，他方法的技术背景可以追溯到2014年。在担任成均馆大学的教职后不久，他看到了美国国家神经疾病和中风研究所的研究人员的一篇论文，其中报告了一种获取fMRI数据的独特方式[14]。它使研究人员能够以40至50毫秒的分辨率收集数据，这要比传统的fMRI快得多——研究者用它研究了大鼠大脑特定皮质层的神经元活动。帕克认为他也许可以应用这种方法进一步提高时间分辨率，达到神经元激发的速度。

他对成像软件的改进将fMRI的时间分辨率提高到了5毫秒。这使研究小组能够探测到反复刺激动物的胡须垫所产生的两个不同区域的神经元活动：一个是处理感觉输入的体感皮层，另一个就是感觉和运动信号输入的中转站丘脑[1]。

据北卡罗莱纳大学教堂山分校医学院的神经影像学家Yen-Yu Shih称，DIANA可能代表着fMRI时间分辨率的突破。尽管在该方法能够被广泛采用之前还有许多工作要做，但Shih说，“就算只是展现出这种可能性，也已经是对该领域的巨大贡献了”。

尽管如此，专家们警告说，现在就确定这项技术有多大用处还为时尚早。

Bandettini说，首先，它本身还有些局限性。相比于基于BOLD的fMRI，DIANA产生的信号很弱，这意味着它可能很难被检测到。该技术还对运动高度敏感，比如在Park的研究中动物都是麻醉状态，并且它也要求刺激（比如在这一实验中是对胡须垫的电刺激）与数据采集要精确同步。这可能会限制该方法在研究视觉、听觉或触觉等过程中的应用，因为可能需要以固定的时间间隔提供刺激。更高层次的认知功能如记忆等，可能更难以这种方式捕捉。

研究人员还面临一个问题是DIANA到底在探测什么。Park和他的同事表示，他们可以捕捉神经元表面的水分子的变化。Park说，膜“电位”，也就是细胞膜两侧的带电离子的浓度的变化，改变了细胞表面的水化。感应水分子变化的MRI扫描仪或许能够检测到这种差异。他说，另一种可能性是扩散磁共振成像也能检测到的细胞膨胀。Le Bihan指出，这两种效应都可能发生，因为细胞膨胀可能与细胞膜周围的水层有关。然而，他和其他专家也表示，这两个因素或者哪一个才是Park和他的团队所观察到的效果的物理基础，或者是否还有其他原因，目前还没有定论。

Bandettini说，技术上的改进理论上可以解决这些问题，但是现在最大的问题是其他实验室是否能够独立重复Park的结果。Bandettini说：“我认为，在我们对我们观测到的信号的性质有更多的了解，以及得到一些可重复的结果之前，对这一技术的追捧不宜太过。”然而，他补充说，“如果我们找到了能让DIANA良好运作的办法，那可是大事。”

Park说他和他的团队现在正在努力优化数据采集和分析，并准备在人类中实现DIANA fMRI。他说：“这事最优先。”

优化BOLD

于此同时，研究人员也在寻找其他办法在不绕过神经血管耦合的条件下改进fMRI。

一个关键的进步在于硬件。更强大的磁铁意味着研究人员可以收集更好的数据，因为它们降低了信噪比，并能够以更高的空间和时间分辨率获得图像。一些最早的人类fMRI研究是使用场强为1.5特斯拉的磁铁完成的，大约比地球磁场强3万倍。科学家们现在已经在人类神经成像研究中使用了场强高达10.5特斯拉的磁铁，而且更强大的磁铁还在不断建造中。2月，荷兰的一个研究机构联盟宣布，它将建造迄今为止世界上最强的人体磁共振成像扫描仪，一台磁场强度为14特斯拉的机器。

研究人员还改变了他们观察大脑血流的方式。由于BOLD依赖的是血氧水平的变化，而脱氧的血液会通过大静脉从大脑活动发生的位置流出，因此它对通过大静脉的血流更加敏感，而不是较小的血管，如毛细血管。当研究人员想更细致地观察大脑时，这就成了一个问题。为了解决这个问题，研究人员开发了诸如血管空间占据（vascular space occupancy）等技术[15]，这些技术测量血液体积的变化，而不是血液含氧量。这类工具使神经科学家能够获得比标准BOLD fMRI更好的空间分辨率，从而有可能观察大脑皮层各层神经元活动的差异[16]。

其他的改进包括更新数据收集技术和使用机器学习来改善图像重构。一些科学家正在努力提高他们对BOLD信号本身的理解。Shih说，即使已经过了30年，仍存在有关基于BOLD成像的许多问题，例如神经血管耦合在不同大脑区域是否以相同的方式发生，以及血流动力学信号如何受到不同类型的细胞或分子（如神经递质）活动的影响。

波士顿大学的生物医学工程师Anna Devor和她的同事正在研究血流的变化如何与神经递质的波动相联系。“今天，如果你去看功能磁共振成像图，你会看到活动在哪里发生，但你不知道是什么活动。”Devor说。“我们正试图弄清楚这些血流动力学模式如何与特定的神经回路相关。”

现实情况是，尽管DIANA等技术在神经成像领域让人们兴奋不已，但至少在可预见的未来，BOLD仍将屹立不倒。“我们一直在寻找比BOLD更有效的东西。” Bandettini说，但是BOLD对于很多神经科学问题来说“惊人地可靠”。他说：“我认为这个领域仍然会有更多的惊喜和前景在等着我们。”