补充这种氨基酸，改善癌症治疗！中山大学团队提出卵巢癌化疗新思路

▎药明康德内容团队编辑

以基因毒性药物为基础的化疗，是临床应用最为广泛的癌症疗法。然而，癌症患者对化疗药物的敏感性因人而异、因治疗阶段而异。

如何改善癌症的化疗效果，为患者提供精准的治疗策略？一百年前，科学家们就发现癌细胞的代谢模式与健康细胞不同；近年来的研究进一步提示，氨基酸代谢对癌症患者预后有重要影响，以氨基酸代谢为靶点具有改善癌症治疗的巨大潜力。

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日前，由中山大学潘超云副教授领衔的研究团队，以卵巢癌为主要疾病模型，首次发现酪氨酸（tyrosine）分解代谢显著增强化疗效果。研究团队发表在《细胞》子刊Cell Metabolism的实验结果为临床上应用膳食酪氨酸改善化疗效果提供了重要理论依据。

卵巢癌是女性癌症相关死亡的第五大原因。据统计，仅在2020年全球就有20余万女性死于卵巢癌。以铂类药物等为主的基因毒性药物是目前上皮性卵巢癌（EOC）一线化疗的标准方案，然而15%-20%的患者对基因毒性药物不敏感；此外，复发患者对化疗药物的反应比例也进一步下降。

在此次研究中，研究人员首先利用氨基酸代谢相关基因shRNA文库在卵巢癌肿瘤细胞系上进行了筛选，发现干预酪氨酸分解代谢能够抑制基因毒性化疗药物造成的DNA损伤。

酪氨酸分解通路的最后一步需要富马酸乙酰乙酸水解酶（fumarylacetoacetate hydrolase，FAH）催化反应，敲低FAH可显著降低化疗药物诱导的DNA损伤与细胞凋亡。研究人员利用TCGA数据库和卵巢癌患者来源的样本进行了临床相关性分析，也验证了肿瘤细胞内FAH表达水平与化疗敏感性密切相关。

▲卵巢癌患者肿瘤细胞内FAH表达水平与化疗敏感性密切相关（图片来源：参考资料[1]）

随后，研究人员通过多种分子和细胞生物学手段发现，基因毒性药物导致卵巢癌肿瘤细胞发生系统的代谢重编程，而由FAH介导的酪氨酸分解代谢产生富马酸，通过抑制跨损伤DNA合成（translesion DNA synthesis, TLS），促进基因毒性化疗药物的敏感性。

具体来说，在化疗压力下，肿瘤细胞内活性氧水平升高，线粒体有氧氧化受到抑制，葡萄糖大量无氧氧化并生成乳酸；谷氨酰胺通过谷氨酰胺分解作用补充TCA循环代谢中间产物来促进合成代谢，并发生谷氨酰胺还原羧化（glutamine carboxylation），这些谷氨酰胺代谢相关途径所产生的中间代谢产物富马酸主要在胞浆和线粒体内。而细胞核内的FAH被招募到染色质上，介导酪氨酸分解代谢产生富马酸，则为补充细胞核富马酸库（nuclear fumarate pool）提供了主要来源。

分子动力学模拟及体外生化实验显示，FAH产生的富马酸可以与DNA聚合酶REV1直接结合，从而抑制REV1与REV7相互作用，导致跨损伤DNA合成受到抑制，最终增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。

▲化疗压力下，卵巢癌肿瘤细胞内FAH代谢产物富马酸通过在核内结合REV1而抑制了跨损伤DNA合成（图片来源：参考资料[1]）

由于FAH表达在卵巢癌肿瘤组织中有显著下调趋势，并且随疾病进展持续下降，这可能导致肿瘤细胞内酪氨酸分解代谢流下调而降低化疗敏感性。那么，在卵巢癌治疗过程中，补充酪氨酸能否增强化疗敏感性呢？

为验证这一策略，研究人员在小鼠身上移植了来自卵巢癌患者的肿瘤细胞。相比FAH高表达的肿瘤，FAH低表达的肿瘤在小鼠体内对化疗药物顺铂表现出了明显的耐药性，但在小鼠的每日饮食中补充酪氨酸后，耐药性肿瘤的生长受到了明显抑制。

在卵巢癌复发的小鼠模型中，通过饮食补充酪氨酸大大延长了反应时间，延缓甚至消除了肿瘤复发。

▲在卵巢癌小鼠的饮食中补充酪氨酸，能显著提高化疗效果，降低化疗耐药风险，尤其是针对FAH低表达的肿瘤（图片来源：参考资料[1]）

在动物实验中，研究人员直接添加了酪氨酸膳食补剂。除此之外，酪氨酸也天然存在于多种食物中，如肉类、奶制品（牛奶、奶酪等）、坚果（如花生、杏仁）、豆制品等。研究人员表示，通过添加膳食酪氨酸改善卵巢癌患者化疗的新思路值得进一步临床试验验证。

中山大学卵巢癌研究团队潘超云副教授、姚书忠教授和刘军秀教授是该研究论文的共同通讯作者。团队副研究员李洁医师是第一作者兼共同通讯作者，硕士生郑翠苗和博士生麦秋文是共同第一作者。该研究得到科技部“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项项目、国家自然科学基金青年面上项目和青年项目资助。

参考资料：

[1] Li et al., Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer, Cell Metabolism (2023), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.10.002