▎药明康德内容团队编辑炎症性肠病（IBD）是一种由环境、遗传或感染引起的免疫相关肠道炎症，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其发生与肠道免疫平衡紊乱密切相关。目前，治疗IBD的方法疗效均十分有限。近年来，许多研究开始关注营养支持治疗在调控免疫反应中发挥的作用。对IBD来说，肠内营养治疗（ENT）是研究最多的IBD饮食治疗方法，尤其是氨基酸型肠内营养制剂对病变严重的IBD患者更加适用，这种饮食由自由氨基酸组成，而不是完整的蛋白质或者多肽，可以降低肠道内的抗原负荷，因此也是克罗恩病患者的治疗方式之一。然而，各种营养素在不同免疫细胞中的精准调节作用及其潜在机制仍不完全明确。近日，北京大学医学部钟超课题组在《自然-代谢》发表研究论文，揭示了外源脯氨酸摄入有利于肠道淋巴组织诱导细胞（Lymphoid tissue inducer，简称LTi）活化，从而促进肠道稳态维持、缓解肠道炎症的机制。根据论文，哺乳动物肠道内有着大量三型固有淋巴样细胞（ILC3），它们能通过分泌白介素-22（IL-22）发挥免疫调节作用，但是ILC3异常活跃则会影响肠道炎症的发生发展。而就外源因素来说，食物最终都会进入肠道，肠道组织中会富含饮食或菌群来源代谢物，这些代谢物对免疫细胞活化同样具有重要调节作用。因此系统探究肠道ILC3代谢特征对于解析肠道稳态调节机制十分必要。新研究中，研究人员首先通过转录组和代谢组数据的整合分析发现，肠道ILC3亚群LTi中氨基酸代谢尤其是脯氨酸代谢更为富集，并且LTi特异性表达脯氨酸高亲和力转运体Slc6a7，这也提示作者外源脯氨酸摄入、代谢对LTi功能具有潜在的调节作用。借助小鼠模型，作者让一些小鼠食用了不含脯氨酸的饲料，又或者敲除了部分小鼠的Slc6a7基因，结果两种方式都会导致LTi细胞活化功能受损，IL-22表达降低，加重化学诱导的小鼠结肠炎。相反，通过饮水额外添加脯氨酸可以有效缓解化学诱导的结肠炎，表明脯氨酸饮食对IBD具有潜在治疗作用。研究人员对野生型及Slc6a7基因敲除小鼠肠道LTi细胞进行了RNA-Seq测序分析，结果显示脯氨酸摄入不足，其分解代谢产生的活性氧（ROS）明显减少，已有报道表明ROS对LTi活化具有明显促进作用。此外，研究人员还发现Slc6a7缺乏会导致LTi中转录因子C/EBPβ和组蛋白去甲基化酶JMJD3的表达显著降低。C/EBPβ表达变化与脯氨酸分解代谢产生的ROS减少有关，同时C/EBPβ能够结合于Il22基因启动子区域促进其转录。此外，C/EBPβ还可以结合于Kdm6b（JMJD3编码基因）转录调控区域调节其转录。JMJD3表达升高降低Il22基因位点附近的H3K27me3表观遗传修饰水平，进一步促进IL-22表达。▲外源补充脯氨酸可以促进LTi细胞活化（图片来源：研究论文）综上，本研究揭示外源脯氨酸通过整合代谢，转录和表观遗传调节机制优化肠道LTi的活化状态，促进其发挥减轻肠道炎症，维持肠道稳态的作用。同时额外添加脯氨酸对小鼠肠炎的明显治疗作用，也为未来临床IBD的治疗提供了新的依据，具有重要转化价值。北京大学基础医学院钟超研究员为论文通讯作者，该团队博士后武迪、博士生李宗显、张一么、张银连、任冠群为本文共同第一作者。北京大学基础医学院姜长涛教授、药学院黎后华教授、北京大学第三医院李军教授、清华大学胡泽平教授等也对本研究提供了重要帮助。北京大学基础医学院为第一责任单位。该研究项目得到国家自然科学基金、科技部重点专项等支持。钟超课题组长期致力于免疫系统转录、代谢调控机制的探索，以期解决与肿瘤、炎症、代谢性疾病等重大疾病相关的临床问题，代表工作多次发表于Nature Metabolism 、Immunity、Nature Immunology 等一流期刊。团队经费充足、气氛积极向上。现因项目开展需求，诚邀有志博士后、实验技术人员加入，共同发展。有意者请来信咨询[email protected]。论文链接：
[1] Wu, D., Li, Z., Zhang, Y. et al. Proline uptake promotes activation of lymphoid tissue inducer cells to maintain gut homeostasis. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00908-6
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