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心脏是人体内最强劲的器官，它会24小时不间断地通过心肌的收缩与舒张，将血液泵向身体的各个部位，而心力衰竭、心房颤动以及肥厚性心肌疾病会导致严重的健康问题，包括心源性猝死。尽管心脏的心肌是关键引擎，但目前科学界对它的研究还不够深入，如果我们能知道这个引擎是如何制造和运作的，那么当心肌受损时，医生就能更容易地修复它。过去，在冷冻电镜技术的帮助下，科学家观察到了肌肉中基本的构建模块以及它们的相互作用。但这些样本通常是从细胞中提取出来的，很难反应真实环境中的心肌行为。不过，今日《自然》的新研究带来了革命性的突破，研究借助特异性针对肌肉样本的冷冻电镜流程，观察到了心脏肌节在天然状态下的特定分子结构，并且制作出了首张肌节粗肌丝结构的高分辨率图片。据论文介绍，肌肉组织中存在许多参与收缩的肌原纤维，而肌节则是肌原纤维的基本单位，而肌节细肌丝和粗肌丝的相互作用，是实现肌肉收缩的基础。研究重点关注的粗肌丝，由肌凝蛋白、肌联蛋白等组成，粗肌丝结构异常会导致许多肌肉相关疾病。为了更清晰地看到天然心肌中的这些微观细节，马克斯·普朗克分子生理学研究所的Stefan Raunser团队优化了冷冻电镜观察实验的流程，他们在获取到哺乳动物的心肌样本后，会将样本置于-175℃条件下急冻，这样可以保持心肌样本天然状态下的水合作用和精细结构。▲研究展示了肌节中的粗肌丝和细肌丝的交缠结构（图片来源：MPI of Molecular Physiology）随后作者会借助聚焦离子束的显微切割技术，将样本切割至约100纳米厚度，并且根据一条轴向收集切割的组织样本，所有的样本会通过电镜进行拍摄记录。最后，研究者会使用计算机将一条轴向的所有纳米组织切片图谱进行整合，最后重建成三维的粗肌丝结构图。最终的图像包含了500纳米的粗肌丝，其中各个结构非常清晰地展现在了研究者面前。图像显示，肌凝蛋白分子的排列方式是由它们在粗肌丝的位置决定的，这可能可以让粗肌丝接收和处理大量的肌肉调节信号，从而在不同区域调节肌肉的收缩强度。除此之外，三对肌联蛋白α链和β链会沿着粗肌丝行进，并且与肌凝蛋白尾部缠绕在一起，它们可能协调了肌节的激活过程。而肌凝蛋白结合蛋白C可以在粗肌丝和细肌丝之间搭建桥梁，并以一种特殊的方式稳定了肌凝蛋白的头部。▲研究记录的粗肌丝结构（图片来源：MPI of Molecular Physiology）Raunser教授指出，这是第一张心脏粗肌丝的细节图像，“我们的目标是在未来绘制出完整的肌节图像，目前的粗肌丝是来源于放松状态下的肌肉，而收缩时的肌节我们同样希望进行研究。”这些综合结果将帮助我们更好地了解心肌疾病的发病机制和根源，加速创新疗法的研发。▲肌节中的粗肌丝与细肌丝（视频来源：MPI of Molecular Physiology）[1] Breakthrough discovery sheds light on heart and muscle health. Retrieved November 1, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1006457[2] Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06690-5本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。
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