站在铁生物学的中心 | 推广

一位科学家三十载潜心研究，揭开铁离子在心脏、肝脏疾病及癌症等领域的神秘面纱。

艺术形式展示细胞死亡。铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡方式，可导致细胞膜受损。来源：Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty

王福俤当年刚开始涉足硒、锌、铁、锰和铜等金属离子的生物学功能时，他从未预料到自己的研究成果会帮助人们深入理解致命性心脏病的发生机制。动脉阻塞会导致心脏缺氧，导致典型的心脏病发作，而这无疑会损伤心肌组织，并引发疼痛和恶心等症状。

但更严重的损伤却发生在血液回流到心脏之后，这被称为缺血/再灌注损伤，它是心脏病发作后死亡的主要原因。浙江大学医学院、南华大学衡阳医学院王福俤教授团队研究发现，一种铁依赖的新型程序性细胞死亡形式在心脏缺血/再灌注损伤中扮演关键角色。

铁失衡和铁死亡是诸多疾病的共病机制

而这种被命名为“铁死亡”的程序性细胞死亡也是一种临床广泛使用的化疗药物阿霉素引发心脏毒性的罪魁祸首¹。王福俤教授提到："我们知道心肌细胞的死亡与多种心血管疾病存在关联，但始终是个谜团。”王福俤教授在他们最近的一篇综述文章里提出铁失衡和铁死亡是多种心血管疾病的共有特征²。

王福俤研究成果

王福俤教授团队还发现了铁死亡在遗传性铁过载疾病和肝脏疾病发生发展中的作用³。他们不但发掘新的铁代谢基因，还揭示了泵铁蛋白这一细胞唯一铁外排蛋白降解的新机制⁴，这一系列工作为铁代谢分子调控网络的描绘做出了突出贡献。王福俤团队还与纽约哥伦比亚大学和英国剑桥大学等科研单位展开了广泛深入合作。

最近，王福俤教授团队和浙江大学转化医学研究院闵军霞教授团队研究发现了调控铁死亡的机制。在此过程中，他们发现了治疗心脏、肝脏、肾病和癌症的一系列新药靶点。

而在健康的机体中，铁死亡帮助消灭癌细胞。与其他类型的程序性细胞死亡不同，铁死亡依赖于铁在细胞中的积累，这种积累会引发活性氧的快速生成，从而破坏细胞膜并导致细胞死亡。铁研究专家王福俤教授认为：“铁死亡是我们体内一直在运行的根本机制”。而当这种机制出现问题，生命也就自然而然受到了威胁。

铁过载疾病

王福俤教授团队在2019年就发现小鼠心肌细胞在受到缺血再灌注损伤后会发生铁超载，从而引发了铁死亡和组织损伤。重要的是，当他们使用铁死亡抑制剂或铁螯合剂治疗小鼠时，心肌损伤的严重程度降低了⁴。

同一项研究还发现，用于治疗乳腺癌和膀胱癌等常见癌症的经典药物阿霉素会增加心肌细胞中Hmox-1基因的表达。该基因编码血红素加氧酶，能分解血红素，释放出里面的铁离子。王福俤教授指出，游离铁离子增加是阿霉素诱发心脏损伤的原因。进一步的研究表明，游离铁离子可能是通过铁死亡机制造成心肌细胞损伤。

铁死亡失控伤害的不仅仅是心脏组织。在早期的一项研究中，王福俤教授和闵军霞团队还研究了铁死亡在铁过载血色病小鼠模型中的作用。血色病是一种遗传性疾病，病程中铁元素聚集和损害关节、心脏、肝脏和胰腺等重要器官。通常，患者的铁过载直到中年才会被诊断出来，而此时器官已受到不可逆转的损害，导致疼痛、糖尿病、心律失常和肝硬化。

王福俤/闵军霞教授团队在2017年首次报道，在血色病的小鼠模型中铁过载会通过铁死亡机制引发肝损伤⁵。这一新靶点的阐明为新疗法的研发指明了重要方向。

经过大量研究论证，目前认为铁死亡主要受三条相互关联的途径调控：一条涉及铁蓄积，另一条涉及脂质代谢，第三条涉及谷胱甘肽抗氧化作用。

南华大学和浙江大学医学院的王福俤教授表示，靶向铁依赖性细胞死亡的药物研究会为治疗多种疾病带来曙光。来源：南华大学和浙江医学院

三英战吕布

靶向这三条调控途径是抵抗铁死亡的重要手段，王福俤教授别出心裁地把它们比作传统故事"三英战吕布"中的刘备、关羽、张飞三兄弟。2023年4月，《医学前沿》（Frontiers of Medicine）杂志刊登了王福俤教授和闵军霞教授团队的综述文章，并根据这个想法创作了当期的杂志封面⁶。目前已设计出靶向铁死亡治疗疾病的小分子药物，研究团队正在动物和临床研究中对这些药物进行深入研究。

闵军霞教授说到："在王福俤教授富有远见的领导下，我们开展了针对铁死亡的研究用以治疗疾病，我们的研究成果已经进入临床应用，例如新型铁螯合剂。

王福俤说道：“这正证明了基础研究、临床研究和转化研究之间紧密的合作为什么如此重要。通过协同合作，我们能够充分发挥各自优势，加速基础研究成果的临床转化，并开发出有益于人类健康的新药物。

炙手可热的铁研究

浙江大学医学院求是特聘教授王福俤认为铁是一种非凡的元素。他相信铁离子是形成生命起源的关键组成部分，而目前正在开发铁基药物用于医疗用途。

同是南华大学副校长兼衡阳医学院院长的王福俤教授继续阐述对铁离子的独到理解：“铁对健康至关重要，我们最近的工作清晰地展示了铁介导的铁死亡是多种疾病发生发展的核心机制。”

王福俤教授潜心研究铁和其它金属离子已有三十余年。他见证了铁研究从一个小众领域转变为一个竞争激烈、发展迅速的全球热点领域。他早期的研究，包括在哈佛大学医学院Nancy Andrews教授实验室的工作，主要集中在铁代谢方面。王教授说，这些工作为揭示驱动铁死亡的细胞机制及其在健康和疾病中的意义奠定了坚实科学基础。

鉴于王福俤教授对领域的卓越贡献，2023年8月，王福俤被选举为国际生物铁学会自1973年成立以来首位华人董事会成员。王福俤教授说道：“最开始铁并没有引起太多关注。后来，我们揭开了铁更神秘、更广阔的迷人景象，使得它现在成为了一个世界关注的热门领域。”

参考文献

1. Fang, X., Wang, H., Han, D., Wang, F., PNAS, 116, 2672-2680 (2019)

2. Fang X., Ardehali H., Min J., and Wang, F., Nat Rev Cardiol. 20(1), 7-23 (2023)

3. Yu, Y., et al., Blood, 136 (6), 726- 739 (2020)

4. Jiang, Li., et al., Blood, 138 (8), 689-705 (2021)

5. Wang, H., et al., Hepatology, 66(2), 449-465 (2017)

6. Wang, X., Zhou, Y., Min, J. Wang, F., Frontiers of Medicine, 17, 173- 206 (2023)

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