肥胖是全球关注的健康问题之一，然而许多人的减肥大计都卡在了“管不住嘴”上，这是为什么呢？来自浙江大学脑科学与脑医学学院的汪浩教授团队发现：高脂饮食有可能引发一群抑制食欲的脑细胞“罢工”，让你对美味欲罢不能。相关研究今日在Science Advances 杂志发表。生命的运行普遍遵循平衡与适度的原则。就算吃饭这样简单的事，大脑也有一套机制监督我们不要吃过量。汪浩教授团队长期关注中枢神经系统如何调控能量代谢平衡，2019年，他们在大脑中新发现一个核团：中央导水管灰质区（PAG）的GABA能神经元具有抑制食欲的功能。当我们吃饭时，这群脑细胞也“严阵以待”，提醒我们别吃太多。 ▲腹内侧中央导水管灰质区（vlPAG）“抑食”神经元控制摄食示意图（图片来源：研究团队）下丘脑是我们摄食行为的中枢，外侧下丘脑和弓状核里的agouti-related peptide (AgRP)阳性神经元可以感知“饿”，从而促发觅食行为。中央导水管灰质的GABA能神经元是下丘脑的下游核团，当位于上游的下丘脑感受到“饿了”，这群神经元也随之响应，履行监督你控制食量的“职责”。现代社会，高热量食物日益丰富，肥胖症发病率逐年升高。有研究表明，虽然通过改变饮食结构以及生活习惯可以进行体重控制，但这类人群体重往往在5年内发生反弹。“热量食物不仅影响体重与代谢，也可能对中枢神经系统造成了改变。”汪浩说。这种现象引导研究团队不禁思考：高热量食物是否改变了我们的大脑？在最新的研究中，汪浩团队发现：持续高热量饮食的情况下，抑制食欲的神经元——中央导水管灰质区（PAG）的GABA能神经元出现了 “罢工”现象。实验是在一群标准体重的小鼠上展开的。小鼠被分成两组，一组被投喂常规食物，而另一组的食物则香甜得多，热量是标准组的两倍。6-8周后，高热组小鼠的体重出现了25%的增长。更令研究人员惊奇的是：在投喂高热量食物1周左右，小鼠中央导水管灰质区（PAG）的GABA能神经元就被强烈地抑制。也就是说，当小鼠体重还没发生改变，它的大脑已经起了变化：负责抑制食欲的神经元“罢工”了。“罢工”现象，一方面是由于上游脑区对这群脑细胞的抑制增加，另一方面，这些神经元自身的内在兴奋性也有所降低。失去了这群脑细胞的“自律”，小鼠沉迷美食而不能自拔。身材日益圆润的小鼠，让人联想到了苦苦减肥的人类。“迈开腿，管住嘴”的策略说说容易，但坚持不易。汪浩团队的发现让人明白，高热量饮食不仅改变你的身材，或许还偷偷改变了你的大脑，大脑会适应身体处在肥胖的状态，而阻止重新回到健康的体态。被高热饮食喂胖的小鼠，还有减肥的希望吗？汪浩团队的另一组研究提供了重要线索：他们利用单细胞核转录组测序技术，发现相较于普通小鼠，肥胖小鼠“抑食”核团的GABA能神经元CACNA2D1基因的表达量显著降低。汪浩介绍，他们通过转基因腺病毒技术，提高了肥胖小鼠这一核团神经元上CACNA2D1基因的表达量，即使面对和往常一样的高热食物，它们的食量也降低了，同时它的体重与体脂水平都有所降低，胖小鼠又瘦了回去。CACNA2D1基因表达的增加一方面降低了小鼠的摄食量，另一方面还提高了自身的代谢水平。这让CACNA2D1也成为一个治疗顽固性肥胖的潜在靶点。“如果我们能发现能有效激活这个基因的分子，就有可能筛选到潜在的减肥药物。”需要指出的是，高脂饮食对于大脑的改变是后天的，也就是特定时间长度的高脂饮食导致的。汪浩说，要注意的是高脂饮食不仅改变大脑，也会改变我们的代谢，也可能对基因的表观遗传学特征造成影响。怀孕期间或围产期的孕妇过多的高脂摄食（正常摄入一定量的含脂食物是没有问题的）很可能对婴儿造成很大的影响。浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩教授为本文的通讯作者，王晓萌博士和吴晓彤博士为本文共同第一作者。该研究得到了浙江大学的段树民教授，李晓明教授，周煜东教授，李晨教授，徐晗教授，陈家东教授，龚薇教授，郭方教授和北京大学郑瑞茂教授的鼎力相助，此外，王炳蔚博士、博士生吴昊和肖晗洋等也在其中做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金委，德国勃林格殷格翰公司的大力资助。
[1] Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat-diet induced obesity. Science Adv (2023). DOI:10.1126/sciadv.adh2884免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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