清除致病蛋白聚集体，新研究发现全新的内质网自噬通路

▎药明康德内容团队编辑

作为真核细胞中分布最广泛的细胞器，内质网是分泌蛋白和膜蛋白折叠、加工的主要场所。内质网自噬（ER-phagy）指的是溶酶体对内质网的降解，对蛋白质质量控制、维持内质网新陈代谢和生理功能至关重要。

溶酶体降解内质网的现象早在半个世纪前就有报道，但直至2015年内质网自噬受体的发现，才最终确认内质网自噬是一个选择性降解的进程而非溶酶体对细胞内容物无差别的降解。

内质网自噬受体是一类内质网上的膜蛋白，其胞质区域将破损的内质网靶向溶酶体自噬机器。然而它们往往不具有内质网腔内部分，无法直接感知内质网腔内部的信号，所以只能作为内质网自噬的“执行分子”。那么，内质网自噬的上游信号是什么？如何激活内质网自噬？内质网自噬是在内质网的什么特定区域发生？

日前，中国科学院生物物理研究所王志珍院士研究团队在Developmental Cell在线发文，鉴定了一条全新的内质网自噬通路，指出对内质网到高尔基体转运的抑制是一种特异性激活内质网自噬的信号，为内质网质量控制系统提供了新的认识。

研究团队重点关注了一种名为α1-Antitrypsin（AAT）的蛋白，这是由肝细胞合成后分泌进入循环系统的细胞因子，保护肺组织免受蛋白酶攻击。但在某些人群中，AAT有一种常见的致病突变E342K（Z-AAT），引起蛋白质错误折叠，形成累积在内质网无法分泌的聚集体，是肺气肿、肝硬化等疾病的高风险因素。

在肝来源HepG2细胞中，研究人员发现Z-AAT蛋白质聚集体被招募进入内质网输出位点（ER exit site，简称ERES），抑制COPII介导的内质网到高尔基体的转运，激活内质网自噬，降解错误折叠蛋白质。

值得一提的是，这一进程依赖LC3脂化修饰反应，却不需要经典自噬标志性的双层膜自噬体，是一种全新的内质网自噬通路。

研究团队进一步解析该通路的分子机制时发现，Z-AAT累积抑制内质网-高尔基体转运，原本定位于酸性细胞器和质膜的质子泵V-ATPase的V0亚基滞留在ERES，与胞质中的V1亚基组装形成V-ATPase。异常定位在ERES的V-ATPase招募ATG16L1，特异性介导LC3C在ERES的内质网膜上发生原位的脂化修饰。脂化的LC3C进一步招募内质网自噬受体FAM134B-II，由后者启动Z-AAT的溶酶体降解。

▲研究示意图：对内质网到高尔基体转运的抑制，通过激活V-ATPase-ATG16L1-LC3C轴在内质网输出位点（ERES）启动内质网自噬（图片来源：参考资料[1]）

研究人员分别用药物和表达突变体的方式抑制内质网-高尔基体转运，也分别激活了V-ATPase-ATG16L1-LC3C轴介导的内质网自噬，表明内质网到高尔基体转运的缺陷确实是一种特异性激活内质网自噬的信号。

综合以上结果，新研究鉴定了一条全新的内质网自噬通路，同时也报道了V-ATPase能够在酸性细胞器和质膜以外发挥新的功能。

中国科学院生物物理研究所王曦副研究员为论文的通讯作者，研究生孙一玮为论文第一作者。该研究得到了王志珍院士的大力支持、张宏研究员的重要指导以及丁璟珒研究员和王磊研究员的无私帮助。

参考资料：

[1] Sun et al., V-ATPase recruitment to ER exit sites switches COPII-mediated transport to lysosomal degradation, Developmental Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.10.007